192651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-klór-propil)-3-oxo-1,2,3,5,6,11b-hexahidro-indolizino-[8,7-b]indol származékok előállítására
3 192651 4 A találmány tárgya elj'árás az I általános képletű új optikailag aktiv l-(3-klór-propil)-3-oxo-l,2,3,5,6,llb-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-származékok - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - előállítására oly módon, hogy valamilyen II általános képletű optikailag aktív oktahidro-indolo[2,3- -ajkinolizin-l-il-ecetsav-származékot - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - hűtés közben valamilyen savklorid jellegű vegyülettel reagáltatva vegyes anhidriddé alakítunk, amelyből melegítés hatására átrendeződéssel a I általános képletű új vegyületek keletkeznek, A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületekben R 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, szek-butil-, terc-butilcsoport lehet. Az I általános képletű vegyületek újak, amelyek értékes intermedierek lehetnek például a gyógyhatással rendelkező új hexahidro-indolo[8,7-b]indolizino-származékok előállításánál. Az új származékok előállítását a T/38935 számon közzétett [8786/84 ügy. számú] szabadalmi leírásunkban írjuk le. Az I általános képletű vegyületek újak, hasonló átrendeződés az irodalomból nem ismert. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű oktahidro-indolo[ 2,3-a]kinolizin- 1-il-ecetsav-származékokat az alábbi irodalomban leírtak szerint állíthatjuk elő: M. F. Bartlett, W. I. Taylor, J. Am. Chem. Soc. 82 5941 (1960). A találmány értelmében az I általános képletű új l-(3-klór-propil)-3-oxo-hexahidro-indolizino[8,7-b]indol-származékokat - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - úgy állítjuk elő, hogy valamilyen II általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-ecetsav-származékból - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - szerves aprotikus oldószerben savmegkötő szer jelenlétében hűtés közben valamilyen savklorid jellegű vegyülettel reagáltatva vegyes anhidridet képezünk, amelyből melegítés hatására átrendeződéssel keletkeznek az I általános képletű új vegyületek. Az átrendeződési reakciók során a vegyes anhidrid képzéshez felhasznált savklorid jellegű vegyület klóratomja szolgáltatja a I általános képletű vegyületekben lévő klóratomot. A vegyes anhidrid képzést úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási II általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-ecetsav-származékokat hűtés közben savklorid jellegű vegyületekként klór-hangyasav-észterekkel, így etil-, izobutil-, benzil-észterrel vagy pivalinsav-kloriddal, előnyösen klór-hangyasav-etilészterrel reagáltatjuk savmegkötőszer jelenlétében. A vegyes anhidrid képzésnél savmegkőtőként valamilyen nem acilezhetó szerves bázist, így trietilamint, tributilamint, dimetil-, és dietil-anilint, N-etil-diizopropilamint, N-metil-morfolint, N-etil-piperidint, vagy ezek keverékét, előnyösen N-metil-morfolint vagy N-etil-diizopropil-amint hasz nálhatu nk. Szerves aprotikus oldószerként valamilyen aprotikus szerves oldószert, így benzolt, toluolt, kloroformot, diklórmetánt, klórbenzolt, dietilétert, dioxánt, tetrahidrofuránt, etilacetátot, acetont, acetonitrilt, vagy ezek keverékét, előnyösen tetrahidrofuránt használhatunk. A vegyes anhidrid előállítását folytonos hűtés közben +5 °C és -25 °C közti, előnyösen 0 °C és -5 °C közti hőmérsékleten végezhetjük. A hűtés közben nyert vegyes anhidrid átrendeződése melegítés hatására játszódik le, ezért a reakcióelegyet a vegyes anhidrid képződés befejeződése után +10 °C és +50 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 20 °C - 25 °C közötti hőmérsékletre kell melegítenünk. Ezt előnyösen úgy végezhetjük, hogy a vegyes anhidrid kialakulása után, amely körülbelül 30 perc alatt végbemegy, a reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, ezen a hőmérsékleten azután az átrendeződési reakció körülbelül 8 óra alatt lejátszódik. A reakció végbemenetele után a reakciótermék kinyerését előnyösen úgy végezzük, hogy az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízzel nem elegyedő oldószerben, így etil-acetátban, kloroformban, diklór-metánban, vagy ezek keverékében, előnyösen kloroformban oldjuk. A reakció melléktermékeit vízzel vagy enyhén lúgos kémhatású vízzel, például 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal történő mosással eltávolítjuk, majd a szerves fázist szárítás után bepároljuk, és az olajos maradékot valamilyen aromás szénhidrogénnel, így benzollal, toluollal, vagy könnyen illő szerves bázist, így díetil-amint tartalmazó aromás szénhidrogénnel, előnyösen 10% dietil-amin tartalmú toluollal eldörzsölve, a termék kikristályosodik. Az így nyert termék kívánt esetben aromás szénhidrogénekből, így benzolból, toluolból, előnyösen benzolból történő átkristályosítással tisztítható. A találmány szerinti eljárást az alább következő példák szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa (—)—(lS:llbS)—11H—1—Etil-1- ( 3- klór-propil)-3-oxo-l,2,3,5,6,llb-hexahídro-indolizono[8,7-b]indol Mágneses keverövel és Drierite töltetű (speciálisan granulált kálcium-szulfát) csővel ellátott lombikba 20 g (0,064 mól) (-)-(lS::12bS)-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-ecetsavat 600 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 20 ml (0,182 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
