192649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-3,7-propano-azecino[5,4-b]indol-származékok előállítására

> —li

1

192 649

2

dioxánban, tetraWdrofuránban, vagy ezek keverékében végezhetjük úgy, hogy a komplex fémhidrides redukció lejátszódása után kapott terméket a fenti oldószerek valamelyikében oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a savnak a fenti oldószerek valamelyikével készített oldatát, amig a reakcióelegy kémhatása enyhén savassá nem válik, körülbelül pH = 5-6 értékig. A sóképzést végezhetjük úgy is, hogy a G helyén > CH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek a fenti oldószerek valamelyikében készült oldatához a számított mennyiségű megfelelő savnak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát adjuk hozzá, hűtés közben. Ezután a kivált savaddíciós sót ismert módon, például szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből. A G helyén =CH2 csoportot tartalmazó új (I) általános képletű vegyületek antikonvulzív és antihypoxiás, valamint lázcsillapító hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

(-)-(!S:7aR:12bS)-l-etil-l,2,3,4,6,7,7a,12bokta-hidro-1,7a-( 1 -oxo-propano)-indolo[2,3-a]-kinolizin

Mágneses keverővei, hőmérővel és drierite töltetű csővel ellátott lombikba 24,9 g (0,0764 mól) (-)-( 1S :12bS)-1 -et il-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a]-kinolizin-l-il-propionsavat 120 ml abszolút tetrahidrofuránt, és 8,38 Imi (0,0764 mól) N-metilmorfolint mérünk, majd az elegyet keveréssel 0 °C alá, —50° és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Erőteljes keverés közben 7,4 ml (0,0764 mól) klór-hangyasavetil-észtert adagolunk a reakcióelegyhez, vigyázva, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 0 C fölé. 30 percen át ezen a hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután szárazra pároljuk, a maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A száraz maradékot 25 ml acetonnal eldörzsöljük, a kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg acetonnal mossuk, szárítjuk. A termék súlya:

12,6 g (53,5%), olvadáspont: 168—169 °C (aceton),

[a]p4 =-122° (c=l ,0; diklórmetán).

2. példa

(-)-( 7S)-9H-7-etil~4-oxo-l ,2,3,4,5.6,7,8-oktahidro-3,7-propano-azecino\5,4-b ]indol

0,5 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátort 8 ml vízmentes ecetsavban előhidrogénezünk, majd 4,0 g (0,013 mól) (—MlS:7aR:12bS>l-etil-l,2,3,4, 6,7,7a,12b-oktahidro-l,7a-(l-oxo-propano)-indolo [2,3-a]kinolizin 12 ml vízmentes ecetsav és 3 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát adjuk hozzá, majd szobahőmérsékleten és nyomáson a számított menynyiségű hidrogén (325 ml) felvételéig keverés közben hidrogénezzük (kb. 24 óra.) A katalizátor kiszűrése után az oldatot bepároljuk, a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, kétszer 25 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A maradék 4 ml toluóllal eldörzsölve kristályosodik, a terméket 1 éjszakai jégszekrényben való állás után szűrjük, hideg toluollal mossuk, szárítjuk.

Termelés 1,25 g (31%), olvadáspont: 254—256 °C (etanolból kristályosítva), [a]^s = -86,4° (c=l,0, diklór-metán).

Eléír analízis :C20H26N20 (Ms: 310,43)

5 számított : C% = 77,37, H% = 8,44, N% = 9,03% talált : C% = 77,43, H% = 8,30, N% = 8,84.

IR (KBr): 3220 (széles, indol-NH), 1610 cm-1

(CO).

1H-NMR (CDCI3): 5 0,0-0,5 (1H, m, C15-H. ), 0 A

1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz, C7-CH2 -C7/3):

2,70 (1H, d, J = 16 Hz, C8-Ha), 3,06

(1H, d, J = 16 Hz, C8—Hg), 3,4-3,9

15

20

25

30

(2H, m, C14—H2), 4,49 (1H, ddd, J = -12,4+4,2+2,4 Hz, C2-H/3), 7,0-7,6 (4H, m, aromás protonok), 8,0 (1H, széles s, indol—NH/ppm.)

13C—NMR (CDCI3): S 9,06 (C7 —CH2 —CH3),

19,74 (Cl), 25,78 (C15), 31,17 (C5), 32,21 (C8), 36,89 (C16), 38,10 (C7), 41,54* {C7—CH2 —CH3), 43,08x (C6), 54,20 (C2), 54,30, (C14), 110,77 (CIO), 112,03 (C 13b), 117,73- (C13), 119,27+ (Cl2), 121,23+ (Cl 1), 127,52, (C13a), 135,72 (C8a), 136,18 (C9a), 174,30 (C4) ppm.

MS: 310 (M+, 50%), 309 (M-l, 3), 281

(M—29,8), 157 (100), 156 (45), 154 (30), 144(18), 143 (15).

3. példa

9H-7-etil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-3,7-propanoazecino[5,4-b ]indol

3,0 g (0,0078 mól) lítiuin-alumínium-hidrid 30 ml 35 vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójába nitrogén atmoszférában keverés közben 3,1 g (0,01 mól) (—)(7S)-9H-7-etil-4-oxo-l ,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-3,7- propano-azecino[5,4-b]indol 120 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, majd 4 órán át 40 visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet megbontása után (3 ml víz, 3 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldat és 9 ml víz óvatos egymásutáni hozzácsepegtetése) még 30 percig keverjük. A pelyhes csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd a 45 szerves fázist magnézium-szulfátos szárítás után bepároljuk. A maradékot (3,3 g) kromatográfiával tisztítjuk (200 g Kieselgel 60, 10% dietil-amin-tartalmú toluol).

Termelés: 2,6 g (88%, halványsárga olaj).

50 'H-NMR (CDCI3): 5 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, C7—CH2 —C7/3, 1,1 —1,8 (10H, m), 2,2 (2H, m, Cl-H2), 2,6 (2H, m, C2-H2), 2,77 (4H, m, C4-H2 +C14-H2), 2,93 (2H, s, C8-H2), 6,95-7,55 (4H, m, 55 aromás protonok), 7,7 (1H, széles s,

indol—NH) ppm.

13C-MNR (CDCI3): 5 9,41 (C7—CH2 —CH3),

25.74 (Cl), 27,18 (C5 + C15), 33,66 (C8), 36,23 (C6 +C16), 39,52 (C7),

60 45,38 (C7-C//2—CH3), 55,15 (C4+C14),

59.75 (C2), 110,01 (CIO), 111,09 (C 13b), 117,42x (Cl3), 118,66x (C12), 120,37x (Cl 1), 128,27 (C13a), 35,28 (C8a), 137,24 (C9a) ppm.

65

3