192649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-3,7-propano-azecino[5,4-b]indol-származékok előállítására
2- V 1 1 192 649 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlet ű új oktahidro-3?7-propano-azecino[5,4-b]indol-származékok — ahôl G jelentése CH2 csoport, vagy C=0 csoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkíl csoport — és G= CH2 csoport jelentése esetén gyógyá- 5 szatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamilyen (II) általános képletű oktahidro-1 /7-à-( 1 -oxo-propano)-indolo[ 2,3 -ajkinolizin származékot — ahol R jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport -f- katalitikus hidrogénezésnek vetünk 10 alá, mâjd a kapott olyan (I) általános képletű új oktahidro-3,7-propano-azecino[ 5,4-b]indol-származékot — ahol R jelentése a fenti, G jelentése C=0 csoport — izoláljuk, és kívánt esetben komplex fémhidrides redukciónak vetjük alá. Az így kapott (I) 15 általános képletű új oktahidro-3,7-propano-azecino[5,4-b]indol-származékot — ahol R jelentése a fenti, G jelentése ). ?CH2 csoport — izoláljuk, majd kívánt esetben gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. \ 20 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általánosaké ple t űvegy üle te kb e n R 1-4 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport lehet. 25 Az (I) általános képletű vegyületek újak, amelyek részint értékes intermedierek, részint gyógyhatással, nevezetesen .antikonvulzív és antihypoxiás, valamint lázcsillapító hatással rendelkeznek. A vizsgálatokhoz CFLP(LÁTI)' egereket és Hann. Wistar patkányokat 30 használtunk, a vegyületeket 2%-os Tween 80 szuszpenzióban, a vizsgálat előtt 1 órával orálisan adagoltuk, 30 mg/kg dózisban. Az (I) általános képletű vegyületekre, vagy azok előállítására vonatkozóan irodalmi hivatkozásokat 35 nem ismerünk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként hasznájt (II) általános képletű új oktahidro-1,7a-(1-oxo-propano)—indolo[2,3-a]kinolizinek - ahol R jelentése 1 f4 szénatomos alkil-csoport — előállítá- 40 sát T/38947 számon közzétett 4781/84 számú szabadalmi leírásunkban írjuk le. Eszerint oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizih-l-il-propionsavakat valamilyen aprotikus szerves Oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében hűtés közijén, +5° és -25 °C hőmérsékleten, 45 valamilyen klór-há'ngyasav-(rövidszén láncú alkilészter)rel vagy 'pivalinsav-kloriddal reagáltatva vegyes anhidriddé alakítónk, amelyekből melegítés hatására + 10° és +50 °C hőmérsékleten belső acilezéssel keletkeznek a (II) általános képletű vegyületek. 50 A találmány értelmében az (I) általános képletű új oktahidro-3,7-pfopahb-azecino[5,4-b]indol-származékokat - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, G jelentésé'peäjg >CH2 vagy } C=0 csoport - úgy állítjuk'elő, hogy valamilyen (II) általános képle- 55 tű új oktaHídrQ-l,7a-(J-oxo-propano)-indolo[2,3-a]kinolizin-származékot ahol R jelentése a fenti - szerves oldószerben, hidrogénező katalizátor, előnyösen csontszenes palládium katalizátor, és adott esetben termelésnövelő adalékanyagok jelenlétében hidrogé- 60 nézünk? A.Jcapőtt'olyan (I) általános képletű vegyülő - tet, ahol R jelentése a fenti, G jelentése .i C = O csoport - izoláljuk, és kívánt esetben erélyes komplex fémhidrides, előnyösen litium-alumínium-hidrides redukcióval állítjuk elő az olyan (I) általános képletű 65 vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, G jelentése y CH2 csoport. Ezeket a vegyületeket izoláljuk, majd kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakítjuk. A katalitikus hidrogénezési reakciót atmoszférikus nyomáson, vagy enyhe túlnyomáson, előnyösen atmoszférikus nyomáson, 0—30 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsék leien hajtjuk végre. Oldószerként alifás karbonsavakat, így ecetsavat, propionsavat használhatunk. A katalitikus hidrogénezési reakciónál adalékanyagként valamilyen Ids szénatomszámú, adott esetben halogénatommal szubsztituált alifás karbonsavat vagy karbonsavhidridet, így trifluorecetsavat, trifluorecetsavhidridet, ecetsavhidridet, előnyösen trifluorecetsavat használhatunk. Ezek az adalékanyagok megnő vélik a termelést. A katalitikus hidrogénezéssel nyert (I) általános képletű terméket - ahol G jelentése )> C = O csoport — úgy izoláljuk, hogy az oldószer eltávolítása utáni maradékot vízzel nem elegyedő oldószerben, így klórozott szénhidrogénekben, éterben, etil-acetátban, előnyösen kloroformban oldjuk, enyhén lúgos kémhatású vízzel, előnyösen 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd a szerves fázist szárítás után bepároljuk. A maradékot toluollal, etanollal, metanollal, előnyösen toluollal eldörzsölve kikristályosodik az (I) általános képletű vegyület. A terméket kívánt esetben alacsony szénatomszámú alkoholból, előnyösen etanolból átkristályosítjuk. A fenti módon katalitikus hidrogénezéssel nyert (I) általános képletű — ahol R jelentése a fenti, G jelentése > C = O csoport — 4-oxo-oktahidro-3,7- propano-azecino[5,4-b]-indol-származékot kívánt esetben komplex fémhidrides redukcióval alakíthatjuk tovább az olyan (I) általános képletű termékké, ahol R jelentése a fenti, G jelentése CH2 csoport. A komplex fémhidrides redukciót valamilyen éter típusú szerves oldószerben, így éteres, tetrahidrofurános, dioxános, előnyösen tetrahidrofurános közegben, litium-alumínium-hidriddel végezhetjük, szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja kötőtű hőmérsékleten, előnyösen a forráspont hőmérsékletén. A termék kinyerését ismert módon a reakcióelegy vizes-lúgos megbontásával, a képződött alumíniumhidroxid csapadék kiszűrésével, és az oldószeres fázis szárítás utáni bepárlásával végezzük. Az így nyert terméket kívánt esetben oszlopkromatográfiával, előnyösen szilikagélen, dietil-amin tartalmú toluol eluenssel végzett kromatográfiával tisztíthatjuk- • c A komplex fémhidrides redukcióval nyert (I) ál: talános képletű - ahol R jelentése a fenti, G jelentése .> CH2 csoport —oktahidro-3,7-propano-azecinofSjd-bjindol-származékqkah kívánt gsetben.valamilyen szerves vagy szervetlen savval.gyógyászatilag alkalmazható, sav^ddicips.spvä alakíthatjuk. A sóképzéshez használható javak például; sósav,.hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, perkJórsay, hangyasav,, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, boros: tyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, fahéjsav, benzoesav, metánszulfonsav, etán-$zulfonsav, ptoluol-szulfonsav, aszparaginsav, glutaminsav. .. A sóképzést valamilyen kpzqmbös. szervps ,qldóvszerben, például valamilyen rövidszénláncú alifás alkoholban, acetonban, etilacetátban, acetonitrilben, 2
