192634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aroil-imidazol-2-on-származékokat tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
1 2 192 634 A találmány tárgya eljárás 4-aroil-imidazol-2-onszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, konkrétan vérnyomáscsökkentő, szívműködést fokozó és trombózis-ellenes készítmények előállítására. A 2 514 380 es 2 441 933 számú amerikai egye 5 sült államokbeli szabadalmi leírásban és az alábbi irodalmi helyeken: Duschinsky, R. és Dolan, L. A.: J. Am. Chem. Soc., 68., 2350-2355. (1946.), 70., 657-662. (1948). 67., 2079-2084. (1945), valamint Rozin, Y. A., Dorienko. E. P. és Pushkareva, Z. V.: 10 Khim. Geterotsikl. Soedin., 4 (4.), 698—701. (1968.) a következő vegyületek előállítását és kémiai intermedierként való felhasználását írták le: 4-benzoil-l ,3-dihidro-2H-imidazol-2-on, 4-benzoil -1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on-1,3-di- 15 acetát, 4-benzoil-1,3-dihidro-5-(rövidszénláncű alkil)-2H- imidazol-2-on, 4-benzoil -1,3-dihidro-5-metil-2H-imidazol-2-on-1.3- diacetát, 20 1.3- dihidro-4-(3,4-dimetil-benzoil)-2H-imidazo! 2-on-l,3-diacetát, 1.3- dihidro-4-(hidroxibenzoil)-2H-imidazol-2- on, 13 -dihidro- 4-(hidroxibenzoil)- 5 -(rövidszénláncú 25 alkil)-2H-imidazol-2-on, 1,3 - dihidro-4-(3,4 - dihidroxibenzoil)- 2H - imidazol-2-on, 1.3- dihidro -4-(4-nitrobenzoil)-2H-imidazol-2-on, 30 1.3- dihidro-4-metil-5-(4-nitrobenzoil)-2H-imidazol-2-on, 4 - ( 3 - am in oben zoil) -1,3 -dihidro - 2H - int id a zol - 2 - on, 4-(4-aminobenzoil)-l ,3-dihidro-2H-imidazol-2-on, 35 4-(4-aminobenzoil)-1,3-dihidro -5-metil-2H-imidazol-2-on. Ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatban való alkalmazhatóságát eddig nem írták le. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógy- 40 szerkészítmények hatóanyagként olyan (1) általános képletű 4-aroil-imidazol-2-on-származékot vagy annak valamely gyógyászatílag elfogadható sóját tartalmazzák, melynek képletében A helyettesítetlen vagy hidroxilcsoporttal 45 helyettesített fenilcsoportot képvisel, és Rt hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A szóban forgó készítmények értékes farmakoló- 50 giai tulajdonságokat mutatnak, így vérnyomáscsökkentő, szívműködést fokozó és trombózis-ellenes gyógyszerként felhasználhatók. Az egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportok példái a metil-, etil-, n-propil-, 55 izopropil-, n-butil- és ízobutilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületeknek több tautomer alakja lehetséges, ahol a képletben Ar és R, az (I) általános képletre megadott jelentésű. A savas tautomerek (III) általános képletű, gyógyásza ti la g 50 hatásos sókat képezhetnek, ahol a képletben R, és Ar az (1) általános képlet esetére megadott jelentésű és M egy gyógyásza ti lag elfogadható alkálifématomot, így nátrium- vagy káliumatomot, alkáliföldfématomot, így kalcium- vagy magnéziumatomot, átmeneti 65 fématomot, például cink- vagy vasatomot, ammonium- vagy szerves ammóniumiont, így tetrametilammóniumiont jelent. Ha M több vegyértékű fémet képvisel, akkor több molekula imidazol-származékhoz tartozik. A leírásban az imidazol-2-on kifejezés magában foglalja az (I) általános képletű tautomerek mindegyikét és az imidazol-2-on gyógyászatilag elfogadható sója a (III) általános képletű tautomerek bármelyikét jelentheti. Az (I) általános képletű 4-aroil-imídazoi-2-on-származékokat egy (IV) általános képletű imidazol-2-on Friedel-Crafts acilezésével állíthatjuk elő, ahol a képletben R) a fentiekben megadott jelentésű. Az acilezőszer egy adott esetben helyettesített benzoil származék, előnyösen adott esetben helyettesített benzoilhalogenid lehet, ez utóbbiak az (Va) vagy (Vb) általános képletnek felelnek meg, ahol Y előnyösen halogénatomot jelent és X hidroxilc söpört lehet, vagy ezenkívül olyan csoport is lehet, amely a Friedel- Crafts reakciót követően a kívánt X helyettesítővé alakítható, így valamilyen védőcsoport vagy nitrocsoport, amely diazóniumionon keresztül az irodalomból általánosan ismert módon számos egyéb helyettesítővé alakítható. Ezenkívül a Friedel-Crafts reakciót a fentiekben említett aroil-halogenideken kívül megvalósíthatjuk a szabad savon vagy annak megfelelő savanhidriden is, lényegében azonos reakciókörülményeket alkalmazva. Az ilyen reakciókat részletesen ismertetik az alábbi irodalmi helyen: Oláh: Friedel-Crafts and Related Reactions, 111. kötet, 1-rész, Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York, 1964. A Friedel-Crafts reakciót úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő imidazol-2-on körülbelül 1 mólekvivalens mennyiségét megfelelő oldószerben összekeverjük körülbelül 1 — körülbelül 10 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 2 mólekvivalens Lewis-sav katalizátorral, ahol az oldószer például petroléter, klórozott szénhidrogén, így szén-tetraklórid, etilén-klorid, metilén-klorid vagy kloroform, klórozott aromás vegyület, így 1,2,4-triklór-benzol vagy o-diklór-benzol, széndiszulfid vagy előnyösen nitrobenzol lehet. Az imidazol-2-on, Lewis-sav és oldószer keverékéhez előnyösen cseppenkét hozzáadunk körülbelül 1 mólekvivalens - körülbelül 10 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 1,1 mólekvivalens megfelelő aroil-vegyületet, és a reagáltatást a reagensektől, az oldószertől és a reak-, cióhőmérséklettől függően körülbelül félóra és körülbelül 100 óra közötti időn át végezzük, a reakcióhőmérséklet körülbelül -78 °C és körülbelül 150 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közölti, különösen 60 cC körüli lehet. A keletkező aroil-imidazol-2-ont bármilyen, irodalomból ismert eljárással kinyerhetjük a reakcióclegyből, előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük, majd a terméket szűréssel vagy extrahálással és az oldószer eltávolításával kinyerjük. A fentiekben leírt Friedel-Crafts reakcióhoz Lewissav katalizátorként például valamilyen fémet, így alumíniumot, cériumot, rezet, vasat, molibdént, wolframot vagy cinket, valamilyen Bronstcad-savat. így foszforsavat, kénsavat, szulfonsavat vagy egy hidrogén-halogén idet, így hidrogén-klorídot vagy hidrogén-bromi-2
