192634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aroil-imidazol-2-on-származékokat tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
1 192 634 2 dot, valamilyen halogénezett ecetsavat, így klór-ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat, valamilyen fém-halogenidet, így egy bór-halogenidet, cink-kloridot, cinkbromidot, berillium-kloridot, réz-kloridot, vas (III)bromidot, vas(III)-kloridot, higany(II)-kloridot, higany(I)-kloridot, antimon-bromídot, antimon-kloridot, titán(IV)-bromidot, titán(IV>kloridot, titán (III>klondot, alumínium-bromidot vagy előnyösen alumínium-kloridot használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a fentiekben leírt módon, vagy- a hidroxil-származékot előnyösen megfelelő, alkoxi-, előnyösen metoxicsoporttal helyettesített olyan benzoilimidazol-2-on származékokból, ahol az alkoxicsoport a kívánt hidroxil-helyettesítő helyzetében van. Az alkoxicsoportot bármilyen, irodalomból ismert módszerrel lehasíthatjuk a megfelelő hidroxi-benzoil-imidazol-2-on előállítása céljából, így például az alábbi irodalmi helyen szereplő módokon: Burwell, R. L.: The Cleavage of Ethers, Chem., Rev., 54.. 615—685. (1954). Szükség esetén az X helyettesítőt megvédhetjük, hogy javítsuk az (Vb) általános képletű vegyületek stabilitását vagy az imidazol-2-on-gyűrű nitrogénatomjait acilezzük a leírt módon, a reakcióképes X csoport egyidejű acilezése nélkül. így például benziicsoportot használhatunk az egyébként reakcióképes hidroxil-csoport védelmére. Ezt követően a benzilcsoportot például hidrogénnel palládium katalizátor fölött vagy nátriummal folyékony ammóniában végzett hidrogenolizissel távolíthatjuk el. Az (I) általános képletű aroilimidazol-2-on-származékok alkálifém-, alkátiföldfém-, átmeneti fém-, ammonium- vagy szerves ammónium-sóit valamilyen megfelelő fém- vagy ammóniumsóval állíthatjuk elő, így például valamilyen alkiláttal, így nátrium-metiláttal vagy nátrium-etiláttal, valamilyen fenoláttal, így nátrium-fenoláttai, hidroxidokkal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vagy valamilyen karbonáttal, így nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, cink-karbonáttal, magnézium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal. Ezeket a reakciókat megvalósíthatjuk oldószerrel vagy anélkül. Alkalmas oldószerek például a rövidszénláncú alkoholok, így a metanol, etanol, izopropanol, n-propanol vagy n-butanol, az aromás oldószerek, így a benzol, toluol vagy xilol, az éteres oldószerek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy p-dioxán és a halogénezett szénhidrogén oldószerek, így a kloroform, metilén-klorid és szén-tetraklorid. Az aroil-imidazol-2-on-származdkot és a bázist a reagensektől és a reakcióhőmérséklettől függően körülbelül 1 perc és körülbelül 24 óra közötti ideig reagáltatjuk egymással, a reakcióhőmérséklet körülbelül -78 °C és körülbelül 150 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti. A Friedel-Crafts acilezéshez szükséges aroil-kloridok vagy az azoknak megfelelő karbonsavak vagy ismert vegyületek vagy az analóg vegyületek előállítására ismert eljárásokkal állítható elő. A (IV) általános képletű imidazol-2-on kiindulási anyagokat az alábbi irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő: Duschinsky, R. és Dolan, L. A.: J. Am. Chem. Soc., 67., 2079. (1945 ), Duschinsky, R. és Dolan, L. A.: J. Am. Chem. Soc., 68.. 2350. ( 1945.), 2 441 933 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az (I) általános képletű vegyületeket szívelégtelenség kezelésére használhatjuk, beleértve a vértolulásos szívelégtelenséget, balkamrai vagy jobbkamrai szívelégtelenséget vagy minden egyéb olyan állapot kezelésére, amely a szívműködést elősegítő szerrel való erősítését kívánja. Sok tekintetben ezek a vegyületek digitálishoz hasonló hatást mutatnak. Az (1) általános képletű vegyületeket magas vérnyomás kezelésére is használhatjuk, beleértve az elsődleges vagy esszenciális magas vérnyomást, a hormonálisán indukált magas vérnyomást, a renális magas vérnyomást és a kémiai úton indukált magas vérnyomást. Végül az (I) általános képletű vegyületeket trombózis ellenes szerekként is használhatjuk. Oly módon befolyásolják a vér koagulációját, hogy megelőzik a vérlemezkék aggregációját, amely döntő szerepet játszik trombózisos állapotokban, mind a kezdeti, mind az elzáródó sza'kaszban Az artériás trombózis, különösen a szívizomzatot és az agyat ellátó artériákban halál és tehe tétlenség okozója lehet. A vegyületeket a kívánt hatás elérése céljából a kezelendő betegeknek gyógyászati készítmények alakjában, orálisan vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan adagoljuk. A beadandó hatóanyagmennyiség a magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy véralvadás súlyosságától és az adagolás módjától függ. Orális adagolás esetén a vegyület hatásos vérnyomáscsökkentő adagja körülbelül 0,1 — körülbelül 500 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen körülbelül 150 — körülbelül 500 mg/testtömeg kg naponta. Parenterális adagolás esetén a vegyület hatásos vérnyomáscsökkentő adagja körülbelül 0,01 — körülbelül 150 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen körülbelül 1,0 — körülbelül 10,0 mg/testtömeg kg naponta. Orá’is vagy parenterális adagoláshoz a vegyület hatásos kardiotoniás mennyisége körülbelül 0,1 — körülbelül 500 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül 10,0 mg/test kg naponta. Orális vagy parenterális adagolás esetén a vegyület hatásos antikoaguláns mennyisége körülbelül 0,1 — körülbelül 1000 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 100 mg/testtömeg kg naponta. Orális adagoláshoz az adagolási egység például 10-100 mg hatóanyagot tartalmazhat. Parenterális adagoláshoz az adagolási egység hatóanyagtartalma például 5-50 mg lehet. Kívánatos lehet a vegyületek naponta többszöri beadása, ez a beteg állapotától és az adagolás módjától függően változhat. Betegen melegvérű állatokat, például madarakat, így csirkéket és pulykákat, valamint emlősöket, így főemlősöket, embert, juhokat, lovakat, szarvasmarhákat és bikákat, sertéseket, kutyákat, macskákat, patkányokat és egereket értünk. Orális adagolás céljára a vegyületekből szilárd vagy folyékony készítményeket, így kapszulákat, pirulákat, tablettákat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat készíthetünk. A szilárd adagolási egység lehet kapszula, amely lehet a szokásos zselatin típusú kapszula, amely például kenőanyagokat és közömbös töltőanyagot, így laktózt, szacharózt és gabonakeményítőt tartalmazhat. Egy másik foganatosítási mód szerint az (1) általános képletű vegyületeket a szokásos tabletta alapanyagokkal tablettázhatjuk, így laktózzal, szacharózzal és gabonakeményítő5 10 15 20 25 30 35 40 45 B0 55 60 65 3
