192609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid dehalogénezésére
192 60S 2 A találmány tárgya új eljárás penicillánsav-1,1 -dioxid előállítására a 6,6-dibróm-penicillánsav-l, 1-dioxid dehalogénezése útján. Bizonyos baktériumok (3-1 aktám antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciája és ezen baktériumoknak (3-laktamázokat termelő és kiválasztó képessége közötti feltételezett összefüggés a (3-laktamáz gátló intenzív kutatásához vezetett. A 7806126 számú holland szabadalmi bejelentésből ismert, hogy a penicillánsav-1,1-dioxid és sói és észterei értékes gyógyászati hatásúak, például hatásosan gátolják a különböző fajta baktériumokban jelenlévő /3-laktamázok néhány típusát. Az említett holland szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a penicillánsav-1,1-dioxidot és sóit és észtereit a penicillánsav oxidációja útján állítják elő. A penicillánsav-1,1-dioxid előállítására egy másik eljárást a 8001285 számú holland szabadalmi bejelentésben írnak le. Eszerint az eljárás szerint a 6-amino-penicillánsavat először diazotálják és brómozzák, majd a kapott 6,6-dibróm-penicillánsavat 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxiddá oxidálják és ez utóbbi vegyületet dehalogénezik. Az előbb említett bejelentésben a 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid előnyös dehalogénezési reakciójaként a hidrogénnel és palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukciót említik. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy az igen gyúlékony és robbanásveszélyes hidrogéngázt alkalmazza, és speciális készülékre van szükség a 2—5 atmoszféra nyomáson végzendő reakcióhoz. A fenti bejelentésben két másik dehalogénezési módszert is leírnak. Ezek a reakciók, azaz a foszfát pufferben vagy ecetsavban cinkkel és a tributil-ónhidriddel végzett redukció a gyakran szennyezett termék kis hozamban való előállítását teszik lehetővé. Meglepő módon azt találtuk, hogy igen tiszta penicillánsav-1,1-dioxid állítható elő és kitűnő hozammal a 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxid magnéziummal, sav jelenlétében végzett redukciójával. A fémmagnézium enyhe körülmények között kiváló dehalogénezőszerként való alkalmazása az irodalomban eddig nem volt ismert. A jelen találmány ezért a penicillánsav-1,1 -dioxid 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1 -dioxid dehalogénezése útján való előállítására vonatkozik, mely reakciót magnéziummal, sav jelenlétében hajtunk végre. Ez az eredmény azért is meglepő, mivel a 6,6- dibróm-penicillánsav észtereinek, például a metilvagy pivaloil-észterének ugyanilyen módon végzett redukciós kísérletei nem jártak sikerrel. A találmány szerinti eljárással a penicillánsav-1,1- -dioxidot 90%-os hozammal állíthatjuk elő. A fentebb említett, 8001285 számú holland szabadalmi bejelentéssel összehasonlítva a penicillánsav-1,1-dioxid hozamának 50%-os relatív javulása érhető el. Nem szükséges továbbá a nagyon gyúlékony és robbanásveszélyes hidrogéngáz alkalmazása, és a reakció a szokásos berendezésben, a nagy nyomás alatt végrehajtandó eljárások esetében támasztott egyéb követelmények nélkül elvégezhető. A találmány szerinti eljárás másik előnye, hogy az előállított penicillánsav-1,1-dioxid nagyon tiszta, így egy további tisztítási eljárás elkerülhető. A reakcióelegyből elkülönített tennék tisztasága legalább 95%os. Ezt a terméket 5 ppm-nél kisebb mennyiségű magnézium szennyezi. Ebből a szempontból figyelemre méltó, hogy a hidrogénnel, palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukcióval kapott termék nagyon 5 gyakran, aránylag nagy mennyiségű palládium szenynyezést tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított termék fehér színű, ami a gyógyászati készítmények előállításához használt anyagok esetében igen fontos. 10 A 83200542 számú európai szabadalmi bejelentésben, amelyet még nem hoztak nyilvánosságra, a őalfabróm-penicillánsav-1,1-dioxid és a 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxid dehalogénezését írják le cinkkel olyan sav jelenlétében, amelynek a pKa értéke vízben 15 mérve 4,5-nél kisebb. A jelen találmány ehhez az eljáráshoz viszonyítva is mutat javulást. Az új, magnéziummal végzett redukciós eljárás legfontosabb eredménye, hogy a termék teljesen színtelen, míg a cinkkel kapott redukciós termék mindig sárga, sőt, néha 20 enyhén barna színű. Ez különösen jelentős olyan vegyületek esetében, amelyeket gyógyászati készítmények előállítására használnak, mivel ezeknél nagyon fontos, hogy a lehető legkevesebb szennyezést, különösen színes szennyezést tartalmazzák. További 25 előny, hogy a hozam valamivel magasabb, a reakció valamivel alacsonyabb hőmérsékleten végezhető, és a magnézium ára alacsonyabb az ekvivalens menynyiségű cinkéhez viszonyítva. Továbbá, a melléktermékként képződő magnéziumsók a környezet szem- 30 pontjából kisebb szennyezési terhet jelentenek, mint a másik eljárásban képződő cinksók. A jelen találmány szerinti eljárásban használható savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, bórsav, perklórsav, arénszulfonsavak, például p-toluol- 35 szulfonsav és a megfelelően savas alkánkarbonsavak vagy alkándikarbonsavak. Előnyösen sósavat, hidrogén-bromidot és kénsavat, különösen előnyösen sósavat alkalmazunk. A reakciót 2,5 és 7, előnyösen 4 és 6 közötti pH-n 40 hajtjuk végre. Reakcióközegként vízzel elegyedő vagy vízzel részben elegyedő közömbös szerves oldószer és víz elegyét alkalmazunk. Megfelelő szerves oldószerek az etil-acetát, butil-acetát és az acetonitril. Előnyös ol- 45 dószer az etil-acetát. A reakciót -10 és 25 °C közötti, előnyösen —3 és 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióban előnyösen magnéziumport alkalmazunk. 50 A következő nem korlátozó jellegű példák szemléltetik a jelen találmányt. Általános megjegyzések: la) A 6,6-dihalogén- vagy 6alfa-halogén-penicülánsav-1,1 -dioxid tisztaságát a 60 MHz-en deuteiált ace-55 ionban készült NMR-spektrum alapján, összehasonlító anyagként 2,6-diklór-acetofenont használva állapítottuk meg. lb) A penicillánsav-1,1-dioxid (PAS) tisztaságát standard készítmény segítségével, HPLC analízissel, a 60 standard készítmény tisztaságát pedig a 360 MHz-en, deuterált acetonban készült spektruma alapján, összehasonlító anyagként 2,6-diklór-acetonfenont használva határoztuk meg. 2. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott mag- 65 néziumport a Riedel-De Haen AG-tól szereztük be. 2
