192593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(dioxacikloalkil)-tio]-2-peném-3-karbonsav-származékok előállítására
1 i92 593 2 nyos módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a savas és bázikus komponenseket sztöchiometrikus arányban vizes, nem-vizes, vagy részben vizes közegben reakcióba hozzuk. A terméket szűréssel különíthetjük el, vagy egy olyan oldószerrel csapjuk ki, amely a terméket nem oldja, s ezt követően szűrjük le azt, vagy az oldószert lepároljuk, illetve vizes oldat esetén a terméket liofílizáíhatjuk. A sóképzésnél alkalmazott bázisok szerves vagy szervetlen bázisok lehetnek, ideértve az ammóniát, a szerves aminokat, az alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat, -hidrogén-karbonátokat, -hidrideket és -alkoxidokat, valamint az alkáliföldfémek hidroxidjait, karbonátjait, hibridjeit és alkoxidjait. Az ilyen bázisok reprezentánsai például a primer aminok, mint a n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin és oktil-amin, szekunder aminok, mint a dietil-amin, morfolin, pirrolidin és piperidin, tercier aminok, mint a trietil-amin, N-etil-piperidin, N-metil-morfolin és l,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-én, hidroxidok, mint a nátrium-, kálium-, ammónium- és bárium-hidroxid, alkoxidok, mint a nátrium- és kálium-etoxid, hidridek, mint a kálium- és nátrium-hidrid, karbonátok, mint a kálium- és nátrium-karbonát, hidrogén-karbonátok, mint a nátrium- és kálium-liidrogén-karbonát, és hosszú szénláncú zsírsavak alkálifémsói, mint a nátrium-2-etil-hexanoát. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek sóinak előnyös képviselői a nátrium-, kálium- és kalcium-sók. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elviselhető sói azok, amelyek nem okoznak jelentős káros mellékhatást normális használat esetén. Ilyenek a nátrium-, kálium- és kalcium sók. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek, valamint sóik in vitro aktivitását valamely mikroorganizmussal szemben mért, és pg/ml-ben kifejezett minimális gátló koncentrációval (MIC) szemléltetjük. Az általunk alkalmazott módszert, amely inokuhim szaporításra agy-szív infúziós (Bili) agart használ, az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing ajánlja [Ericsson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217., Section B:64-68. (1971.)]. Egy éjszakán át lombikban növesztett tenyészetet 100-szorosra hígítunk és ezt használjuk standard inokulumként (20 000—10 000 sejt körülbelül 0,002 mi ben,s ezt oltjuk át az agar felületére, 20 ml agar/csésze). A vizsgálandó vegyületet kétszeres hígításban, 200 qg/ml induló koncentrációban alkalmazzuk és 12 mintából álló sorozatot alkalmazunk. A csészéket 18 órán át 37 °C-on tartjuk, majd leolvassuk, s a leolvasásnál az egyedülálló telepeket figyelmen kívül hagyjuk. MIC értéknek azt a legalacsonyabb koncentrációt tekintjük, amelynél - szabad szemmel történő megfigyelés alapján — a vegyület már teljes növekedésgátlást okoz. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elviselhető sóik emlősökön — beleértve az embert is — előforduló bakteriális fertőzések, például nem rezisztens Staphylococcus aureus törzsek okozta fertőzések kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután, intraperitoneálisan vagy intravénásán önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal összekeverten adhatók be. A hatóanyag: vivőanyag arány a hatóanyag tulajdonságaitól, oldhatóságától és stabilitásától, valamint az alkalmazott dózistól függ. A normális vivőanyag: peném arány 1 : 10 és 4 : 1 között változhat. Orális beadás esetén a vegyületek tabletta, kapszula, szögletes tabletta, pirula, por, szirup, elixir, vizes oldat vagy szuszpenzió vagy hasonló formában alkalmazhatók. Tabletta esetén a vivőanyag laktóz, nátrium-citrát vagy valamely foszforsav-só lehet. Különböző szétesést elősegítő anyagok, mint keményítő, lubrikánsok, mint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum használhatók a tablettázásnál. Kapszulák esetén hígítóanyag lehet a laktóz és a nagy molekulatömegű polietilén-glíkolok. Ha orálisan beadható vizes szuszpenziót akarunk előállítani, akkora hatóanyagot emulgeátorral és diszpergálószerrel kombináljuk. Édesítő- és/vagy ízesítőanyagok is alkalmazhatók. Parenterális beadásra általában a hatóanyag steril oldatát állítjuk elő, amelynek pH-ját megfelelően állítjuk be, Uetve pufferoljuk. Intravénás célra készült oldatok teljes koncentrációját kell figyelembe venni és izotóniásra beálütani. Humán alkalmazás esetén a receptet felíró orvos szabja meg a megfelelő dózist, amely a beteg korától, testsúlyától, egyéni reakciójától, valamint a beteg tüneteinek természetétől és súlyosságától függően változhat. Normális esetben az (1) és (U) általános képletű vegyületeket orálisan 10-200 mg/testsúly kg/nap, parenterálisan ■0—400 mg/testsúly kg/nap dózisban alkalmazhatjuk, de esetenként e határokon kívül eső dózisra is szükség lehet. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. Az infravörös színképeket (IR) akár kálium-bromid pasztilla, vagy Nujol diszpergáló folyadék segítségével, akár kloroformos (CHCI3), metilén-kloridos (CH2CI2), vagy dimetil-szulfoxidos (DMSO)oldatban felvehetjük, és a jellemző kötések helyét mikronban, vagy hullámszámban (cm-1) adjuk meg. A magmágneses rezonancia (NMR) spektrumokat deutero-kloroformos (CDCI3), ncliézvízcs (D20), vagy hexndciitero-dimctil-szulfoxidos (DMSO-dg) oldatban, vagy ezek keverékében vesszük fel és a csúcsok helyzetét ppm-ben adjuk n eg tetrametil-szilánhoz képest. A csúcsok alakját a következő rövidítésekkel jellemezzük: s: szingulett,d :dublett, t: triplett, q: kvadruplett, m: multiplett, sz: széles, gy; gyenge, c: komplex. Az ss és sss rövidítés azt jelzi, ha egy adott proton két vagy három szingulett formájában jelenik meg diasztereoizomerek jelenléte következtében. A példákban, illetve előállításmódokban a PNB rövidítés p-nitro-benzil-csoportot jelent. 1. példa Nátrium-(5R,6S)-6-[(R)-l -(hidroxi-etil) ]-2-[(1,3-dioxa-ciklohex-5-il)-tio]-2-péném-3-karboxilát 41 mg 10 %-os, diatoinaföldre fölvitt palládiumkatalizátor, 8 ml desztillált víz és 8 ml tetrahidrofurán szuszpenziójának pH-ját körülbelül 7,5-re állítjuk 0,02 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Az így kapott keverékhez hozzáadunk 4 ml tetrahidrofurán és 4 ml desztillált víz elegyében oldott 41 mg (p-nitro-benzil)(5 R ,6S)-6-[(R)-(r-hidroxi-etil)]-2-[( 1,3-dioxa-ciklohex-5-il)-tio]-2-penem-2-karboxilátot, és a keveréket 379,2 kPa nyomású hidrogénnel hidrogénezzük 75 percig, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletbfíl a tetraliidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldat pH-értékét 7-re állítjuk be, majd kétszer 20 ml etil-ace-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
