192593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(dioxacikloalkil)-tio]-2-peném-3-karbonsav-származékok előállítására
1 192 593 2 [(IX) (X)] a reakció szempontjából inert szerves oldószerben, vízben vagy ezek elegyeiben, előnyösen víz-diklórmetdn elcgyben, körülbelül 0 és 35 °C közötti, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten végezzük. A (X) általános képletű vegyületet p-nitro-benzil-(klór-oxaIát)-tal kondenzációs reakcióba visszük valamely, az alkil-részben 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó tercier alkil-amin, így például etil-diizopropíl-amin jelenlétében, így (XI) általános képletű vegyületet kapunk. A kondenzációs reakciót a reakció szempontjából inert oldószerben, előnyösen diklór-metánban, körülbelül 5 és 25 °C közötti, előnyösen 10 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott, (XI) általános képletű vegyületet egy trialkil-foszfit segítségével ciklizáljuk, amely az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmaz. így például trietil-roszfitet használhatunk a reakció szempontjából inert oldószerben, például triklór-metánban, körülbelül 40 és 80 °C közötti, előnyösen 60 °C körüli hőmérsékleten, így a (XII) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (XII) általános képletű vegyidet tiocsoportját a megfelelő szulfoxiddá oxidálva kapjuk a (XIII) általános képletű vegyületet. Oxidálószerként például m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk a reakció szempontjából inert oldószerben, mint például diklór-metánban, körülbelül —10 és —30 °C közötti, előnyösen —20 °C hőmérsékleten. A (XIII) általános képletű szulfoxid-vegyületet a megfelelő R-S képletű csoportot tartalmazó merkaptidszármazékká alakítjuk valamely, a szulfoxid-csoporttal reagálni képes nátrium- vagy káliumsóval, poláris szerves oldószer, mint például etanol vagy acetonitríl jelenlétében,körülbelül -50 és —10 °C közötti, előnyösen -35 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióban (XIV) általános képletű vegyidet keletkezik. A kiindulási anyagként alkalmazott, R-SH képletű merkaptánok, illetve R-S-C(0)CH3 képletű tioacetátok R számos jelentése esetén ismertek, illetve azok, amelyek újak, az irodalomban leírtakkal analóg módon állíthatók elő. Általános ismertetésüket lásd J. L. Wardell: Preparation of Thiols, amely a The Chemistry of the Thiol Group c. könyv 4. fejezete (Szerkesztő: S. Pataki, kiadó: John Wiley and Sons, London, (1974.), és Volante: Tetrahedron Letters, 22., 3119-3122. (1981.), amely alkoholok tiollá, illetve tiolészterré való átalakítását ismerteti trifenil-foszfin és egy dialkil-azo-dikarboxilát alkalmazásával alkohol és a megfelelő tiolsav jelenlétében. A (XIV) általános képletű vegyületből a trialkil-szililcsoportot célszerű a karboxilcsoportot védő csoport (PNB) hidrogénezéssel való lehasítása előtt eltávolítani, és így (XV) általános képletű vegyületet előállítani. A trialkil-szilil-csoport eltávolítását tetraalkil-ammónium-fluoriddal, éter-típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban, körülbelül 15 és 40 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük. A kapott (XV) általános képletű vegyület (II) általános képletű vegyüietté való alakítását önmagában ismert hidrogenolízissel végezzük. Azaz a (XV) általános képletű vegyület oldatát atmoszférikus nyomású hidrogénnel, vagy hidrogén és egy inert hígító gáz, mint nitrogén vagy argon keverékével katalitikus mennyiségű nemesfém katalizátor, mint amilyen a kalcium-karbonátra vagy Celitre (diatomaföld) felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében keverjük vagy rázzuk. A hidrogenolízisnél alkalmas oldószerek a kis szénatomszámú alkanolok, mint például a metanol, éterek, mint például a tetrahidrofurán vagy dioxán, kis molekulatömegű észterek, mint amilyen az etil- vagy butil-acctát, víz és a felsorolt oldószerek elegyek Általában olyan oldószert szokás választani, amely a kiindulási anyagot oldja. Ilyenek a vizes éterek, mint például a vizes tetrahidrofurán, 7—8 körüli pH-értéken. A hidroeenolízist általában szobahőmérsékleten, 0,5 és 5 kg/cm* közti nyomáson hajtjuk végre. A katalizátort a kiindulási anyagra számított, körülbelül 10 sűly% mennyiségben alkalmazzuk, bár ennél nagyobb mennyiség is alkalmazható. A reakcióidő általában 1 óra, s ezután a (II) általános képletű vegyületet egyszerűen szűrést követő vákuum-bepárlással nyerjük ki. Ha kalcium-kai bonátra felvitt palládiumot alkalmazunk katalizátorként, akkor a terméket kalcium-só, ha vclitre felvitt palládiumot használunk, nátrium-só formájában Izoláljuk. Az (1) és (II) általános képletű vegyületeket a (Tlaktám-származékoknál szokásos módszerekkel tisztíthatjuk, így például az (I) általános képletű vegyületek Sephadexen történő gél-szűréssel vagy átkristályosítással tísztít’iatók. Egy alternatív szintézis-utat a C) reakcióvázlat szemléltet. Eszerint egy (IX) általános képletű azetidinont egy M+R-S-C(S)-S képletű tritio-karbonáttal — ahol M egy fémion, például nátrium- vagy káliumion - reagáltatunk az előbbiekben a (X) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett módon. A kapott (XVA) általános képletű trítio-karbonátot e? után (p-nitro-benziI-oxikarbonil)-(dihidroxi-mctán)-nal aprotikus oldószerben, mint például benzolban, toluolb in vagy dimetilformamidban, körülbelül 25 és 110 °C közötti, előnyösen 80 °C körüli hőmérsékleten reagáltatjuk (XVI) általános képletű vegyüietté. A (XVI) általános képletű alkoholt tionil-kloriddal a megfelelő (XVII) általános képletű kloriddá alakítjuk. Az átalakítást valamely, a reakció szempontjából inert szerves oldószerben, mint például diklór-metánban és savmegkötőszerként alkalmazott tercier amin, mint például 2,6-lutidin jelenlétében körülbelül —10 °C és 75 °C közötti, előnyösen 0 °C-os hőmérsékleten végezzük. A kapott, (XVII) általános képletű kloridot triaril•foszfinnal, mint például trifenil-foszfinnal reagáltatjuk a reakció szempontjából inert oldószer, mint például tetrahidrofurán és egy tercier amin, mint például 2,6-lutidin jelenlétében 25 °C körüli hőmérsékleten. A kapott, (XVIII) általános képletű vegyületet aromás oldószerben, mint például toluolban történő forralással a (XIV) általános képletű penémmé ciklizáljuk. A M+R-S-(S=S)-S képletű tritio-karbonát sókat a megfelelő, R-SH képletű merkaptánokból állíthatjuk elő, vagy egy RSC(0)CH3 képletű tioacetátból alkálifém-alkoxidos, majd ezt követő szén-diszulfidos kezeléssel. A már említett Yoshida-módszer alkalmazásával előállított penémekben a 6-os helyzetű szénatom és a hozzákapcsolódó hidroxi-etil-csoport a (II) általános képleten feltüntetett térállású. A B) és C) reakcióvázlat szerinti gyűrűzárás termékének alapvető sztereokémiái jellegzetessége, hogy a peném-gyűrű 5-ös helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom cr-konfigurációjú, és a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénhez képest transz állású. Alternative ezt a sztereokémiái helyzetet 5R, 6S, 6-(R)-l-hidroxi-etil jelöléssel is leírhatjuk. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek savas karakterűek, és bázisokkal sókat alkotnak. A sókat is az oltalmi körbe tartozónak tekintjük. Ezeket a sókat szokvá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
