192593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(dioxacikloalkil)-tio]-2-peném-3-karbonsav-származékok előállítására
1 192 593 2 A találmány új, antibakteriális hatású, 2-azetidinon-(0-laktám) gyűrűt tartalmazó vegyülctcsaládra vonatkozik, amely vegyületek a 6a-(l’-hidroxi-etil)-2-szubsztituált-2-peném-3 -karbonsav származékai. Bár bizonyos, 2-helyzetben -SR csoporttal helyettesített 6-(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-származékok — a képletben R alkil-, benzil-, fenil-, heteroaril-, heteroaril-metil- vagy 4-piperidilcsoportot jelent — már ismertek [lásd 4 260 618 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 70,204 sz. európai szabadalmi bejelentés, Hayashi és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 29, 3158—3162. (1981.), Di Ninno és munkatársai, Tetrahedron Letters, 23., 3535—3538. (1982.)], továbbra is megvan az igény kedvező antibakteriális terápiás tulajdonságokkal rendelkező új vegyületek iránt. A jelen találmány (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik, — amely képletben R egy (XIX) általános képletű helyettesítőt képvisel, ahol A karbonil- vagy metiléncsoport, B 2—5 szénatoinos alkiléncsoport, alk 1—4 szénatomos alkiléncsoport és n 0 vagy 1, és Rj hidrogénatomot jelent. A találmány tárgya kiterjed továbbá a (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására is. Ebben a képletben R és Rj az (I) általános képletnél megadott jelentésű. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok, amelyekben Rj hidrogénatom, B etiléncsoport, A metiléncsoport és n = 1; és különösen azok, amelyekben R (1,3-dioxa-ciklopent-4-iI)-metil- vagy (1,3- -dioxa-ciklopent-2-il)-metil-csoportot jelent. Ugyancsak előnyös (I) és (II) általános képletű vegyületek azok, amelyekben Rj hidrogénatom, B etilén- és A karbonilcsoport, n = 1 és alk metiléncsoport, különösen, ha R jelentése (2-oxo-l ,3-dioxa-ciklopent-4-il)-metil. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői azok, amelyekben Rj hidrogénatom, B propilén-, A metiléncsoport és n = 0; különösen, ha R 1,3-dioxa-ciklohex-5-il-csoportot jelent. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői azok, amelyekben Rj hidrogénatom, B propilén-, A karbonilcsoport és n = 0, főként akkor, ha R 2-oxo-l,3-dioxa-ciklohex-5-il-csoportot jelent. A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyászati készítmények előállítására irányuló eljárás, amely szerint (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hígító-vagy vivőanyaggal keverünk össze. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek értékes antibakteriális hatóanyagok, amelyek (III) képletű kétgyűrűs vázat tartalmaznak. A vázat a leírásban ,,2-peném’nek nevezzük, és a (111) képleten feltüntetett számozást alkalmazzuk. A váz 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódó szénatomot 8-as számmal jelöljük. A leírásban a p-nitro-benzil-csoportot „BNB” rövidítéssel jelöljük. Az 5-ös helyzetű ancllációs ponthoz kapcsolódó, valamint a 6-os helyzetben levő hidrogénatom cisz- vagy transz-helyzetű lehet az (I) általános képletű vegyületekben. A találmány tárgya kiterjed mindkét izomerre, valamint ezek keverékére. Gyógyászati szempontból a transz-izomer általában előnyösebb, és a cisz-izomer könnyen transz-izomerré alakítható. A jelen bejelentésben a Prelog-Ingold R, S sztereokémiái jelölést alkalmazzuk és ^nnck értelmében az 5-ös helyzetű szénatom általában R abszolút konfigurációjú. Tehát például egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben R l,3-dioxa-ciklohex-5-il-csoport és Rj hidrogénatom, (5R,6S)-6-[(R)-(l ’-hidroxi-etil)]-2- -[(l,3-dioxa-ciklohex-5-il)-tio]-3-karboxil-2-peném-nek nevezünk. Az új vegyületeknek különböző optikailag aktív izomeijeik lehetnek. Ezekre, valamint keverékeikre szintén kiterjed a találmány tárgya. A jelen találmány 2-helyzetben R-S- általános képletű csoporttal helyettesített penémekre vonatkozik. A (11) általános képletű vegyületeket az A)—C) reakcióvázlatok szerint állíthatjuk elő. Amint az az A) reakcióvázlatból látható, a (II) általános képletű vegyületek Yoshida és munkatársai módszerével [Chem. Pharm. Bull., 29., 2899-2909. (1981.)] állíthatók elő a (IV) képletű ismert dibróm-penámból kiindulva. A (IV) képletű dibróm-penámot terc-butil-magnézium-kloriddal reagáltatjuk körülbelül —90 és —40 °C közötti, előnyösen körülbelül —78 °C hőmérsékleten egy, a reakció szempontjából inert oldószerben, mint amilyen a tetrahidrofurán, dietil-éter, toluol, amelyek közül a tetrahidrofurán az előnyös. Egyéb fém-organikus vegyületek is alkalmazhatók. A reakcióelegyhez ezután ifl situ adjuk hozzá a megfelelő aldehidet, például 1-hidroxi-etilszármazék előállítása esetén az acetaldehidet. Az aldehid adagolását körülbelül —80 és —60 °C közötti, előnyösen közelítőleg -78 °C hőmérsékleten végezzük. A kapott, (V) képletű bróm-hidroxi-penam-származékot ezután a 6-helyzetű bróm lehasítása céljából hidrogénezzük. Alkalmas hidrogénező katalizátorok a nemesfémek, mint például a palládium. A reakciót protikus oldószerben, mint például 1 :1 arányú metanol-víz, tetrahidrcfurán-víz elegy ben, előnyösen 1 :1 arányú metanol-víz elegyben, körülbelül 1—4 atmoszféra, előnyösen 4 atmoszféra nyomáson, körülbelül 0 és 30 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük. A kapott, (VI) képletű alkoholt ezután egy (XX) általános képletű trialkil-haloszilánnal megvédhetjük. A(XX) általános képletben R9 1-6 szénatomos alkilcsoportot és 0 klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. így például a dimetil-terc-butil-klórszilán protonakceptor tulajdonságú amin, például imidazol jelenlétében, poláris, aprotikus oldószerben, mint amilyen az N,N-dimetil-formamid, körülbelül 5 és 40 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten a (VII) képletű, trialkilszililcsoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet eredményez. A kapott (VII) képletű vegyületet ecetsav jelenlétében merkuri-acetáttal közelítőleg 90 °C hőmérsékleten kezelve a (VIII) képletű olefint nyerjük. A kívánt (IX) képletű azetidinon előállíátsa céljából a (Vili) képletű vegyületet ózonnal reagáltatjuk egy, a reakció szempontjából iners oldószerben, mint amilyen a diklór-metán. A reakciót körülbelül -80 és —40 °C közötti, előnyösen körülbelül —78 °C-on végezzük, és a terméket alkanollal, így például metanollal kezelve kapjuk a (IX) képletű azetidinont. A reakciósort a B) reakcióvázlat szerint folytatva, a (IX) képletű vegyületet egy M+R10-S-C(S)-S képletű tritio-karbonát sóval — ahol R10 egy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport, és M egy fémion, így például nátrium- vagy káliumion - reagáltatjuk, és a (X) általános képletű vegyülethez jutunk. Az átalakítást 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
