192589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-pirrolidino)-3-izobutoxi-N-(helyettesített-fenil)-N-benzil-propil-aminok és savaddíciós sóik előállítására
1 192 589 2 A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képlető 2-(N-pirrolidino)-3-izobutoxi-N-helyettesített-fenil-N-benzil-propil-aminok, savaddíciós sóik és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben X helyettesítő jelentése egy vagy két halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, -4 szénatomos alkií-, trifluor-metil- vagy metilén-dioxi-csoport. A két helyettesítő azonos vagy különböző is lehet. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületekből savaddíciós sókat képezhetünk például gyógyászati célra alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal, például hidrogén-kloriddal, fumársawal, maleinsavval, citromsavval vagy borostyánkősawal. Az (1) általános képletű vegyületek és sóik közül előnyösek azok, amelyekben X két helyettesítőt jelent, ezen belül a két helyettesítő jelentése előnyösen azonos, például dihalogén-, dimetil-, dimetoxi- vagy metilén-dioxi-csoport. Különösen előnyösek ebben az összefüggésben az orto-, orto-dimetil-, a méta-, para-dihalogén és a méta-, para-metilén-dioxi helyettesítők. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját — ha X egy helyettesítőt jelent — azok a vegyületek képezik, amelyekben az X helyettesítő méta- vagy para-helyzetű. Különösen előnyösek ezek közül az X helyettesítőként meta-klór-, para-klór-, para-metoxi- vagy meta-metoxi-csoportot tartalmazó vegyületek. Farmakológiái vizsgálatok igazolták, hogy a talál- 30 mány szerint előállított vegyületek számottevő kardiovaszkuláris, különösen angina ellenes hatással, magas vérnyomás és ritmuszavar elleni hatással bírnak. Ez a kardiovaszkuláris hatásprofil meglepő módon sokkal hatásosabb és specifikusabb, mint az eddig ismert vegyü- 315 leteké. Az ismert vegyületek fenti célú alkalmazását például a 3962 238. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására számos, az analóg vegyületek előállítására ismerten alkalma- 40 zott eljárást használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például, ha az [A] általános képletű vegyületet - ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — vagy savaddíciós sóját [B] általános képletű vegyülettel - ahol X 45 jelentése az előzőekben megadott - vagy annak savaddíciós sójával kondenzációs reakcióba visszük, majd a kapott, karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezőszerrel redukáljuk. Az előbbi kondenzációs reakcióban a [B] általános 5 képletű vegyületet az [A] általános képletű vegyülettel előnyösen bázikus anyag, például nátrium-hidroxid vagy kvatemer ammónium-vegyület jelenlétében reagáltatjuk. j A kondenzációs reakció egy változata szerint a [B] ! általános képletű vegyületre először szakember számára 10 ismert reagensekkel, például nátrium-hidriddel, nátriummal, káliummal vagy litium-amiddal szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban való reagáltatás révén fématomot viszünk. 1 5 A hidrogénezést előnyösen fém-hidriddel vagy komplex fém-hidriddel, például diboránnal vagy nátrium-bór-hidriddel végezzük. A [B] általános képletű kiindulási vegyületet [C] és [D] általános képletű vegyületek reagáltatásával - a he- 20 lyettesítők jelentése az előzőekben megadott — állítjuk elő. A találmány szerint előállított vegyületek kardiovaszkuláris hatását in vitro és in vivo farmakológiai vizsgálatokkal igazoltuk. In vitro a kalcium antagonista aktivi- 25 tást vizsgáltuk a következőkben összefoglalt módszer szerint: Szivtropizmus vizsgálata Nyúl papilláris izmát Krebs-Henseleit oldatba helyezzük, 37 °C hőmérsékleten tartjuk és 1,5 Hz frekvenciájú árammal — 15 V feszültségen, 5 ms ütemben — elektromosad stimuláljuk. Kalcium-klorid izomösszehúzást befolyásoló pozitív hatását kumulatív dózis-válasz görbék módszerével vizsgáljuk. A vizsgálandó anyagot 15 perccel az agonista görbék meghatározása előtt adjuk az izmot tartalmazó oldatba. Vaszkuláris tropizmus vizsgálata Nyúl izolált aortáját spirálokra daraboljuk, 37 °C-on tartott, Ca2* ionoktól mentes és K+ ionokban dúsított (6 mg KCl-ot adagolunk literenként hozzá) Krebs oldatba helyezzük a depolarizálás érdekében. A kumulált kalcium-klorid koncentrációk összehúzó hatását vizsgáljuk és a vizsgált vegyületek kalcium ellen I. táblázat Vegyiilet száma (Id. III. táblázat) Papilláris PA2 zom pÜ2 Izolált PA2 aorta pD2 1 4,30 ±0,24 3,81 ±0,20 4,83 ±0,28 5,08 ±0,27 3 4,87 ±0,40 4,5 10-4 mól/l-nél 4,70 ±0,38 4,00 ±0,24 5 hatástalan 10 “4 mól/l-nél — 4,83 ±0,27 4,71 ±0,20 6 3,41 10-4 mól/l-nél — 5,19 ±0,37 3,73 ±0,50 7 hatástalan 10 4 mól/l-nél — 4,70 ±0,60 3,85 ±0,43 8 4,67 10”5 mól/l-nél 3,69 10~4 mól/l-nél 5,21 ±0,65 4,87 ±0,48 11 5,44 ±0,26 teljes gátlás 10-4 mól/l-nél 4,94 ± 0,43 4,80 ±0,05 2
