192589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-pirrolidino)-3-izobutoxi-N-(helyettesített-fenil)-N-benzil-propil-aminok és savaddíciós sóik előállítására
1 192 589 2 kifejtett hatását az aortát tartalmazó oldathoz való hozzáadásuk után 15 perccel értékeljük. Van Rossum [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330 (1963)] eljárásával meghatározzuk a molekuláris farmakológiában szokásos paramétereket — a kompetitiv antagonizmus jellemzésére a pA2, a nem kompetitiv antagonizing jellemzésére a pD2 értéket. Eredményeinket az I. táblázatban mutatjuk be. Az 1. táblázatban látható eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek jelentős kalcium ellenes hatással bírnak. All. számú vegyület a leghatásosabb mind a szív, mind az ér vizsgálatánál, jelentős a 8. számú vegyület aktivitása is. Másrészt azt találtuk, hogy az 1. és 3. számú vegyületek jelentősebb hatással bírnak a szívre, mig a 6. számú vegyület döntően az érre hat. Az in vivo anti-anginás aktivitást anesztetizált kutyában vizsgáljuk a hemodinamikai hatás mérésével, a következőkben összefoglalt módszerrel. A kutyát 100 mg/kg intravénásán beadott chloraloseval anesztetizáljuk és a következő adatokat jegyezzük fel:- pulzusszám, Beckman kardiotachiméterhez (D II ág) kapcsolt, bőr alá helyezett ECG elektródákkal mérve,- koszorúér artériás áramlás Statham elektromágneses áramlásmérővel regisztrálva,- antitachikardiás hatás (izoprenalin pozitív kronotropikus hatásának gátlása). Ezeket a paramétereket Beckman dinográfon folyamatosan regisztráltuk, és egyidejűleg a hatás időtartamát is mértük. A találmány szerint előállított vegyületeket 5 mg/kg dózisban intravénásán adjuk be. Eredményeinket %-os változásban kifejezve a II. táblázatban összegezzük. II. Táblázat 'S Pulzusszám Koszorúéi áramlás Antitachikardiás m -H hatás H _ 'ü — '7» Ä 'o' Vegyüle (lásd a I Változás 8 CJ *-> Változás Változás 6 2-11 >45 +39 10-51 15 3-24 >45 + 196 20-63 30 4-27 >45 +32 3-60 >45 5-20 >45 +98 15 —45 15 6-32 >45 +20 1-64 >45 7-23 45 +31 5-54 45 8-36 35 +85 15-28 15 11-50 >45 + 116 20-47 45, A táblázatban bemutatott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított valamennyi vegyület 5 mg/kg dózisban intravénásán beadva szívverést lassító hatást mutat. Ezen túlmenően a vegyületek többsége jelentős antitachikardiás hatással bír. Úgy látszik, hogy antianginás aktivitás szempontjából a 11., 8., 2., 3. és 5. számú vegyületek a leghatásosabbak. A találmány szerint előállított vegyületek toxikus hatását alacsonynak találtuk. Egérnek orálisan adagolva akut toxicitásuk 500 mg/kg dózisnál nagyobb dózisnak megfelelő. A farmakológiai sajátságok ilyen együttese a találmány szerint előállított vegyületek humán terápiás alkalmazásának lehetőségére, azaz kardiovaszkuláris rendellenességek, például angina pectoris, magas vérnyomás ' agy szívritmus zavarok kezelésének lehetőségére utal. A találmány szerint előállított vegyületeket szokásosan alkalmazott gyógyászati hordozó és/vagy segédanyagokkal enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán beadható készítményekké alakít; Itatjuk. A napi dózis 1—15 mg/testsúly kg. Az (1) általános képletű vegyületek vagy sóik megfe: lelő segédanyagokkal szilárd egységdózissá, például pilulívá, tablettává stb. préselhet ők vagy kapszulába töltve szerelhetők ki. Megfelelő folyadék alkalmazásával injekciós vagy orrba adagolandó készítményekké alakíthatók, amelyek oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájúak. Az (I) általános képletű vegyületek királis szénatomot tartalmaznak, ennek következtében ezek a vegyületek racém elegy vagy elkülönített optikai enantiomerek formájában fordulhatnak elő. Mind a racém elegy, mind az egyes optikai enantiomerek előállítása a találmány körébe tartozik. Az egyes optikai enantiomerek ismert mócon a racém elegy rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási vegyületek alkalmazásával állíthatók elő. Az X helyettesítőként szereplő alkilcsoport egyenesvagy elágazóláncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, például metil-, etil-, propil-, butil-vagy izobutilcsoport, előnyösen metilcsoport Az X helyettesítőként szereplő alkoxiesoport alkilrészének jelentése a fentivel azonos. Az X helyettesítőként szereplő halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. 1. Példa 2-(N-Pirrolidino)-3-izobutoxi-N-(3,4-metUcn-dioxi)-fenil-N-benzil-propil-am in előállt fása 42 g (0,3 mól) benzoil-kloridot szobahőmérsékleten 500 ml toluolban oldott 41 g(0,3 mól)3,4-metilén-dioxi-anilint és 75 ml (0,9 mól) trietil-amint tartalmazó reaktorba csöpögtetünk. Az elegyet ezután 4 órán át 40 °C bőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre fűlni, újabb 20 g benzoil-kloridot és 30 ml trietil-amint adunk hozzá és 9 órán át ismét 40 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeztével a keletkezett csapadékot kiszűrjük, nátriumdcarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A kapott csapadékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. Ily módon 40 g 3 ,4 -met lén-dioxi-benzanilidet nyerünk, a vegyület olvadáspontja 136 °C. Második szakaszban 15 g (0,06 mól) fenti amidot viszünk 100 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó reaktorba, és az elegyet 3 órán át 80 °C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután 1,3 g (0,006 mól) benzil-trietil-ammónium-kloridot és 15 g l-(2-klór-3-izobutoxi)-propil-pirrolidint adunk hozzá, és az eleg/et 6 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk. A keletkező amidot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárijuk, az oldószert lepároljuk róla, majd a visszamaradó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
