192584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-terahidro-4-kinolinok előállítására
1 192 584 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro4-kinolinonok előállítására, a vegyületek elsősorban gyógyászatiig hatásos vegyületek előállításához értékes közbülső termékek. Az (I) általános képletben R jelentése 7- vagy 8-helyzetíí halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport. Ismeretes, hogy az (I) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro4-kinolinonokat 3-anilin-propionsavnak polifoszforsawal való ciklizálásával állítják elő az 1 514 280 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon, vagy óleummal az 56 764 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon vagy hidrogén-fluorid és bór-trifluorid elegyével az 56 763 számú európai szabadalmi leírásban közölt módszerrel. Meg kell jegyezni, hogy a 3-(n-klór-anilin)-propionsavnak polifoszforsawal való ciklizálása során 5-klór- és 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon lényegében egyenlő összetételű elegye képződik. A 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon képződésének szelektivitása fokozható, ha a ciklizálást óleummal vagy hidrogén-fluorid és bór-trifluorid elegyével végezzük, azonban az eljárások ipari megvalósítása nehézségekbe ütközik, amelyek a jelentős mennyiségű kénsav kezeléséből és a vízmentes hidrogén,-fluorid és bór-trifluorid elegyének használatából erednek. Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jó kitermeléssel és adott esetben kiváló szelektivitással állíthatók elő 3-anilin-propionsavból kiindulva egyszerűbb reakciók és a korábbiakkal azonos teljesítőképességű műveletek felhasználásával. A találmány szerint (II) általános képletű 3-anilin-propionsavat - R’ halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Rj az előzőkben megadott - foszgénnel kezelve (III) általános képletű vegyületet — R ’ és Rj az előzőkben meghatározott — állítunk elő, amely dimetil-formamid jelenlétében foszgén hatására (IV) általános képletű savkloriddá - R’ és Rí az előzőkben meghatározott - alakul át, és ez a vegyidet Lewis-sav hatására megfelelő szerves oldószerben (V) általános képletű vegyületté — R’ és Rí az előzőkben meghatározott — ciklizálódik, amelyet végül bázissal (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk. A találmány szerint a (III) általános képletű vegyületeket foszgénnek (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával szerves oldószerben, így metilén-kloridban, 1,1,2-triklór-etánban, alifás észterben vagy dioxánban —10 és 150 °C közötti, előnyösen —30 és 80 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő. Rendszerint a foszgént kis feleslegben (10 %-ig) használjuk az alkalmazott (II) általános képletű 3-anilin-propionsavra vonatkoztatva. Előnyös közömbös atmoszférában dolgozni. A találmány szerinti a (IV) általános képletű vegyületeket foszgénnek (III) általános képletű vegyülettel dimetil-formamid nyomnyi mennyisége jelenlétében szerves oldószerben, így metilén-kloridban, tríhalogén-etánban, például 1,1,2-triklór-etánban vagy dioxánban-IOés 100 °C között, előnyösen 0 és 50 °C között való reagáltatásával kapjuk. Rendszerint a foszgént csekély feleslegben (10 %-ig) alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Előnyös közömbös atomoszférában dolgozni. A találmány szerint az (V) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületnek Lewis-sav vagy erős sav hatására való intramolekuláris ciklizálásával állítjuk elő. Lewis-savként elsősorban alumínium-kloridot, vas-kloridot, titán-kloridot vagy ón-kloridot használhatunk. Erős savként elsősorban kénsav, hidrogén-fluorid, kénsav és származékai (alkil-szulfonsav, aril-szulfonsav, trifluor-metánszulfonsav) vagy polifoszforsav alkalmas. Ha Lewis-savat használunk, a reakciót oldószerben — 10 és 70 °C között, előnyösen 0 és 50 °C között valósítjuk meg. Szerves oldószerként halogénezett szénhidrogént, így metilén-kloridot, trihalogén-etánt, például 1,1,2- -triklór-etánt, széndiszulfidot, nitroalkánt vagy tetraklór-etilént használatunk. Ha erős savat alkalmazunk, a ciklizálást 20 és 100 °C között valósítjuk meg. A találmány szerint az (V) általános képletű vegyületek közvetlenül előállíthatok a megfelelő 3-anilin-propionsavból anélkül, hogy a (III) és (IV) általános képletű közbülső vegyületeket elkülönítenénk. Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet foszgénnel kezeljük - mégpedig legalább 2 mól foszgénnel 1 mól alkalmazott (II) általános képletű 3-anilin-propionsavra vonatkoztatva - szerves oldószerben, így metilén-kloridban vagy 1,1,2-triklór-etánban -10 és 150 °€ között, előnyösen 30 és 80 °C között, majd dimetil-formamidot adunk hozzá és a reakciót a teljes átalakulásig folytatjuk. A foszgén feleslegének eltávolítása után a reakcióelegyhez Lewis-savat vagy erős savat adunk és a reakciót a kiindulási anyag és a közbülső vegyületek teljes eltűnéséig folytatjuk. Ha a reakció befejeződött, az (V) általános*, képletű vegyületet szokásos módszerekkel különítjük ef a reakcióelegytől. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületnek ásványi bázissal való reagáltatásával kapjuk. Különösen előnyös nátrium-hidroxidot metanolos oldatban használni és .50-100 °C-on reagáltatni. Az (I) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetők el és tisztíthatok. Azok a (IV) általános képletű vegyületek és (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 hidrogénatomtól eltérő és R’ 6-helyzetű klór-, bróm- vagy fluoratomtól eltérő, újak. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előállíthatok alkalmasan szubsztituált anilinok (VI) általános képletű savval — Rj az előzőkben meghatározott - való reagáltatásával. A reakciót rendszerint vízben, 70 és 100 °C között anilin felesleget — a (VI) általános képletű savra vonatkoztatva - alkalmazva valósítjuk meg. A reakcióidő rendszerint 1-4 óra. Az (1) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro4-kinolinok különösen közbülső vegytiletekként alkalmazhatók gyógyászatiig hatásos vegyületek, így klorokin, glafenin, sntrafenin és amódiakin előállításához. így a 7-klór-l ,2,3,4-tetrahidor4-kinolinon 4-dietil-amino-l-metil-butil-aminnal levegő jelenlétében kondenzálva klorokinná alakítható W. S. Johnson és B. G.Buell: J. Amer. Chem. Soc. 74, 4513 (1952) módszere szerint. A következő példák — korlátozási szándék nélkül — szemléltetik a találmány gyakorlati megvalósítását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
