192584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-terahidro-4-kinolinok előállítására
1 192 584 2 1. példa Mágneses keverővei, hőmérővel, aceton és szárazjég elegyét tartalmazó felszálló hűtővel, gázbevezetővel és csepegtető-tölcsérrel felszerelt 100 ml-es lombikba 5 20 ml vízmentes metílén-kloridot töltünk. A lombikba 0-5 °C-oh 3,15 g (31,8 nirriól) foszgént vezetünk. A reakcióelegyet argonatmoszféra alatt tartjuk. Ezután 19 perc alatt hozzáadjuk 6,25 g (31,3 mmól) 3-(m-klór-anilin)-propionsavnak 15 ml metilén-kloriddal készült olda- 10 tát, miközben az elegy 6 °C-ról 23 °C-ra melegszik. A reakcióelegy sárga, folyékony fázisra és szuszpendált fehér csapadékra válik ki. Az elegyet 10 percig 23 °C-on keverjük, majd 50 percig argongázt vezetünk a reakcióelegybe a reagálatlan foszgén eltávolítására. 15 A csapadékot argongáz alatt kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,13 kPa) állandó súlyig szárítjuk. 3,2 g 3-(m-klór-anilin)-propionsav-hidrokloridot kapunk. A szüredéket szárazra bepároljuk. 4,58 g N-klór-formíl-3-(m-klór-anjlin)-propionsavat kapunk, amelygyakor- 20 latilag tiszta és 106 °C-on olvad. Szerkezetét infravörösszínképpel, tömegspektrummal és magmágneses rezonanciaspektrummal ellenőriztük. Izopropíl-éterből átkristályosítva 111 °C-on olvad. A 3-(m-klór-anilin)-propionsavat a következő módon 25 állítjuk elő. 510,3 g m-klór-anilinnek 150 ml vízzel készült keverékét argongáz alatt 80 °C-on keverjük és 10 perc alatt hozzáadjuk 72,05 g akrilsavnak 100 ml vízzel készült oldatát. A két fázisból álló reakcióelegyet 3 óra hosszat 30 80 °C-on keverjük, majd 20 °C-ra lehűtjük. Dekantálás után a vizes fázist (felső réteg) félretesszük. A szerves fázishoz 423 ml 2,6 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, miközben 20 °C-on keverjük. Dekantálás után a 303 g m-klór-anilint tartalmazó szerves fázist elválasztjuk. 35 A 85 ml-nyi vizes fázist 6 ízben összesen 450 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázisból az étert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) elpárologtatjuk, majd 105 g 50 s%-os kénsavval megsavanyítjuk. A végső pH 3,5 (izoelektronos pont). 40 Az elegy 22 °C-ról 33 °C-ra melegszik, majd 40 °C-ra melegítjük. Dekantálás után elkülönítünk egy alsó szerves fázist (208,8 g), amely 3-(m-klór-anilin)-propionsavat tartalmaz vízzel telítve (8,6 % víz) és egy felső vizes fázist (601 g), amely 2,28 g 3-(m-klór-ani- 45 lin)-propionsavat és 150 g nátrium-szulfátot tartalmaz. A szerves fázist egy óra hosszat 80 °C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) melegítjük. 195,4 g terméket kapunk, amely 94 % 3-(m-klór-anilin)-propionsavat és 2,3 % vizet tartalmaz. 50 2. példa Az 1. példában megadottal azonos készülékbe 30 ml 55 vízmentes metilén-kloridot és 0,2 ml dimetii-formamidot töltünk. Ezután körülbelül 5 °C-on bevezetünk 3,2 g (32,35 mmól) foszgént. A bevezetés közben kevés fehér csapadék képződik. Az elegyet hagyjuk 16 °C-ra melegedni, majd hozzáadjuk 7,06 g N-klór-formil-3-(m-klór- 60 -anilin)-propionsavnak (26,93 mmól) 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát. A csapadék fokozatosan feloldódik és a hozzáadás végén a reakcióelegy sárga ás víztiszta. A reakcióelegy hőmérséklete 27 °C. A foszgén feleslegét eltávolítjuk argongáznak a reakcióelegyen 65 30 percig való átvezetésével, majd 15 óra hosszat körülbelül 20 ®C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on bepároljuk. 8 g narancssárga olajat kapunk. Ezt az olajat 4 °C-on 20 ml etil-acetáttal felvesszük. Kevés csapadék képződik, amelyet argongáz alatt kiszűrünk. A szüredéket csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk, majd csökkentett nyomáson (0,93 kPa) és 40 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. 7,4 g, gyakorlatilag tiszta N-klór-formiI-3-(m-klór-anilin)-propionsav-kloridot kapunk narancsszínű olaj alakjában. Szerkezetét menynyiségi elemanalízissel, infravörös színképpel, tömegspektrummal és magmágneses rezonanciaspektrummal ellenőriztük. 3. példa Az 1. példában megadott azonos készülékbe 25 ml metilén-kloridot töltünk. Ezután 20 °C körül 10 percig foszgéngázt vezetünk az elegybe oly módon, hogy az alkalmazott oldószerben lévő víz és etanol eltávozzon. A feloldódott foszgént körülbelül 40 °C-on 20 percig argongáz átvezetésével eltávolítjuk. Ezután argongáz alatt 26 °C-on hozzáadunk 2 g (7,13 mmól) N-klór-formil-3- -(m-klór-anilin)-propionsav-kloridot. Ezt követően 10 perc alatt 2,09 g vízmentes alumínium-kloridot adunk hozzá, nüközben az elegy 26 °C-ról 32 °C-ra melegszik. A reakcióelegy sárga folyékony fázisból és egy szuszpenzióból áll. 15 óra hosszat 20 °C körül reagálni hagyjuk, majd a reakcióelegyet 25 g jégre öntjük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük. A vizes fázist 4 ízben 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 4 ízben 25 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szüredéket csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on szárazra bepároljuk, 1,5 g l-klór-formiI-7-klór-l<2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont kapunk, amely 150—1Í3 °C-on, etil-acetátból átkristályosítva 156 °C-on olvad. Az l-klór-formil-7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro4-kinolinon szerkezetét mennyiségi elemi analízissel, infravörös spektrummal, tömegspektrummal és magmágneses rezonanciaspektrumával igazoltuk. 4. példa ■’ ■ 4 20 ml n metanolos nátrium-hidroxid-oldathoz 0,5 g (2,05 mól) l-klór-formil-7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro4-kinolinont adunk. Az elegyet 3 óra 10 percig 65 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on bepároljuk, majd 100 ml vízben és 100 ml metilén-kloridban felvesszük. Dekantálás után a vizes fázist 3 ízben 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 4 ízben 50 ml desztillált vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és szárazra való bepárlás után 0,36 g 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont kapunk, amely 132 °C-on olvad. A kapott terméknek gázkromatográfiás analízise azt mutatja, hogy 91 %7-klór-l,2,3,4-tetraliidro4-kinolinont tartalmaz. 5. példa Az i. példában alkalmazottal azonos készülékben 20 ml vízmentes metilén-kloridot töltünk. Ezután 4—5 °C-on 7,85 g (79,37 mmól) foszgént vezetünk be, majd 15 perc 3
