192560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
1 192 560 2 és az olaj felszívódik, ezért az olajos emulzió beadása előnyös. Az előnyös olajos emulzió a kukoricacsíraolaj-akácia-emulzió, amelyet úgy készítünk, hogy a hatóanyagot feloldjuk a kukoricacsíraolajban és az elegyet tíz százalékos akácia-oldattal emulgeátjuk. Más emulgeáló szerek vagy anyagok a természetes eredetű fenti anyagokon kívül az akácia mellett a foszfolipidek, így alecitin, zselatin és a koleszterol, továbbá a szintetikus emulgeátorok, így a gliceril-észterek, például a gliceril-monosztearát, a szorbitán-zsírsavészterek, például a szorbitán-monopalmitát (Span 40), a polioxietilén-szorbitán-zsírsavészterek, például a polioxietilén-szorbitán-monopalmitát (Tween 40) és a polioxietilén-glikol-észterek, például a polioxietilén-glikol-monosztearát. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok beadhatók folyékony vagy szilárd adagolási egységek formájában, így szuszpenziók, kapszulák és hasonlók alakjában is. Egy ilyen forma a keményzselatin kapszula, amely zsírban oldott hatóanyagot tartalmaz. Az elkészítésnél először feloldjuk a hatóanyagot a zsírban, amelyet először megolvasztunk, a keveréket megszilárdítjuk és így homogén, amorf oldatot kapunk. Az elegyet ezután porítjuk és keményzselatin kapszulákba töltjük. Kívánt esetben emulgeáló szert is adhatunk az elegyhez. Más, változatban folyékony adagolási egységformákban is beadhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat. Ilyenek a lágyzselatin kapszulák. Ezeket a kapszulákat a hatóanyag szuszpenziójának és valamely elfogadható lipid vivőanyagnak a gépi kapszulázása útján állítjuk elő. A szuszpenziót egymagában, kapszulázás nélkül is beadhatjuk. Más folyékony adagolási egységforma a szuszpenzió. Ezt valamely szirup-vivőanyaggal készítjük, amelyhez szuszpendáló szert, így akáciát, tragantot, metil-cellulózt és hasonlókat adunk. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat orálisan beadhatjuk úgy is, hogy azokat zsíros lisztbe ágyazzuk be, amelynek során a zsírt a lisztbe előbb bedolgozzuk, amely lipidtartalmú vivőanyagként szolgál. A hatóanyagot tartalmazó ilyen vivőanyagot a felhasználás előtt bevonjuk felületaktív anyaggal, így akáciával. A találmány kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható lipidtarlalmú vivőanyaggal együtt. Felületaktív anyagot vagy emulgeáló szert szintén adhatunk a készítményhez. A gyógyszerkészítményeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot előbb valamely gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív vivőanyaggal kombináljuk. Ezt a gyógyszerkészítményt zsíros liszttel együtt vagy annak fogyasztása után adjuk be. A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységadagok formájában állítjuk elő. Minden adag körülbelül 5—500 mg, főként pedig körülbelül 25-300 mg hatóanyagot tartalmaz. Az „egységadag forma” megjelölés fizikailag különálló egységekre vonatkozik, amelyek alkalmasak egységes adagok beadására emlősöknek. Mindegyik egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet úgy kalkulálunk, hogy a kívánt hatást biztosítsa a gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt. A hatóanyagok tág adagolási tartományban hatásosak, így például a napi adag rendszerint körülbelül 0,5-300 mg/kg tartományban van. Felnőtt humánbeteg kezelésénél körülbelül 1-50 mg/kg tartományban van a napi adag egyetlen adagban vagy osztott adagokban. A mindenkor adagolható hatóanyagmennyiséget a kezelőorvos állapítja meg az összes körülmény, így a kezelendő beteg állapotának, az adagolandó hatóanyag, a beadás módja, a beteg kora, súlya,a beteg gyógyszerrel szembeni reakciója, a betegség tüneteinek a súlyossága figyelembevételével. Az említett adagolási tartomány a körülményektől függően változhat. A következő előállításmódok és példák a kiindulási anyagok, a közbenső termékek és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előállításának a további bemutatására szolgálnak. Ezek a példák csak tájékoztató jellegűek és semmiféle módon nem korlátozzák a találmány körét. 1. példa 6-{ 4-Fluor-fenil)-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin A. 4-(Metoxi-a)-[(4-metoxi-fenil)metilén]-fenil-N,N-dir.ietil-metáiiamin előállítása 307,56 g dezoxi-anizoin 3 liter dietil-éterrel készített oldatát körülbelül 0 °C-ra hűtjük külső jeges/alkoholos fürdő segítségével. Ezután nitrogéngáz légkörben 441 ml dimetil-amint adunk az oldathoz keverés közben. Ezt követően 79 ml titán-tetraklorid 500 ml toluollal készített oldatát adjuk 90 perc alatt a reakcióelegyhez olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon. A reakc'óclegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük,és a csapadékot 2 liter dietil-éterrel mossuk. Az éteres szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/Skelly B elegyből kikristályosítjuk és így 272,2 g kívánt cím szerinti közbenső terméket kapunk. Op. körülbelül 67-69 °C. E. 1,2-bisz(4-Metoxi-fenil)-5 -(4-fluor-fenil)-l ,5 -pentán dión előállítása 3,40 g 4-metoxi-a:-[(4-metoxj-feni!)metilén]-feníl-N,N-dimctil-mctűnamin és 25,0 g /3-klór4-fluor-propiofenon 350 ml acetonitrillel készített oldatát éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és 350 ml 4 n hidrogénklorid-oldattal együtt 2 óra hosszat keverjük a maradékot. A vizes réteget hil-acetattal négyszer extraháljuk. Az egyesített etiiacetítos rétegeket vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szár ijuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ezután 250 ml dietil-étert adunk a maradékhoz, ekkor azonnal sárga színű kristályok képződnek, amelyeket szűréssel elkülönítünk, így 38,6 g kívánt dión közbenső terméket kapunk. Op. körülbelül 71-74 °C. C. 6 -(4 -F1 uor -fenil)-2,3 -b isz(4-metoxi-fen il)-piridin előd Irtása 79,16 g l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-5-(4-fluor-fenil)-l,5- -penrándion és 139 g hidroxilamin-hidroklorid 2 liter met; nollal készített oldatát éjszakán át melegítjük visszafolyatás közben. A reakcióoldatot ezután lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk 500 ml etil-ccetát és 500 ml víz között. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget háromszor extraháljuk 350—350 ml etil-rcetáttal. Az egyesített etil-acetátos rétegeket vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagy nyomáson folyadékkromatográfiásán tisztítjuk és dietil-éterből kikristályosítjuk. Ily módon 26,63 g kívánt terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
