192560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
1 192 560 2 A találmány piridin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás új 6 -fenil-2,3 -b isz(4 -metoxi-fenil)-piridin-származékok elő - állítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek prosztaglandin-szintetáz inhibitorok, fájdalomcsillapító szerek, gyulladásgátló szerek, izületi gyulladásgátló anyagok, lázcsillapító szerek és trombózisgátló szerek hatóanyagaiként hatásosak, ezenkívül csak csekély foto toxikus melléhatásokat mutatnak. A 4 322 428 sz. USA-beli szabadalmi leírás 2-(4-halogén-fenil)4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-tiazol-származékokat ismertet, melyek fájdalomcsillapító hatásúak. Az új 6-fenil-2,3-bisz(4-metoxi-fenil)-piridin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. A találmány kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. Előnyösek azok az (I) általánosképletű származékok, amelyeknél a képletben R jelentése bróm-, klór- vagy fluoratom. A találmány szerinti vegyületeket az I) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. E reakcióvázlaton szereplő képletekben O jelentése 4-metoxi-fenil-csoport és X klór-, bróm- vagy jódatom. Az I) reakcióvnzlat szerint valamely (11) általános képletű dezoxi-anizoint dimetil-aminnal vagy más, alkalmas szekunder aminnal (III) általános képletű megfelelő enaminná alakítunk. Az enaminná való alakítást előnyösen nem-reaktív oldószerben, így dietil-éterben vagy tokióiban, Lewis-sav, így tiíán-tetraklorid, jelenlétében körülbelül -20 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű enamint ezután egy /3-lialogén-propiofenonnal reagáltatjuk, és így a (IV) általános képletű megfelelő diketont kapjuk. Ezt a reakciót a legelőnyösebben úgy végezzük, hogy a két vegyületet nemreaktív oldószerben, így acetonitrilben, előnyösen az oldat visszafolyatási hőmérsékletén együtt melegítjük. A (IV) képletű diketont ezután a kívánt (I) általános képletű termékké ciklizáljuk oly módon, hogy hidroxilaminnal (vagy ennek sójával) együtt melegítjük nem-reaktív oldószerben, így alkoholban 6—24 óra hosszat. Előnyösen a reakeióelegy melegítését metanolban az elegy visszafolyatási hőmérsékletén 15-20 óra hosszat végezzük. A trifluor-metil-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő aril-jodidot bisz(trifluor-metil)-higany-, réz- és N-metil-2-pirrolidinonnal együtt melegítjük. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulási vegyületek ismert, és a kereskedelemben beszerezhető vegyületek vagy a szakterületen ismert módszerek segítségével előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói olyan sók, amelyek szervetlen savakból, így hidrogénkloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogénbromidbó], hidrogénjodidból és hasonló savakból, valamint nem toxikus erős szerves savakból, így alifás és aromás szulfonsavakból származtathatók le. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók a szulfátok, nitrátok, kloridok, bromidok, jodidok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klorbenzolszulfonátok, xilolszulfonátokj' metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-I-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és hasonló sók. 2 Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárás abban áll, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése jódatom, bisz(trifluor-metil)-higany- és N-metil-2- -pirrolidinonnal reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R jelentése trifluor-mctil-csoport, vagy az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket különböző módon, így oreálisan, rektálisan, bőrön át, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan adhatjuk be gyógyszerkészítmények alakjában. E hatóanyagok az orális beadást követően hatásosak. Ilyen gyógyszerkészítményeket a gyógyszerelőállítás területén jól ismert módszerekkel állíthatunk elő. Ezek a gyógyszerkészítmények legalább egy találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyag mellett valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot is tartalmaznak. A találmány szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük valamely vivőanyaggal vagy hígítószerrel, vagy vivőanyaggal hígítjuk, vagy bezárjuk valamely vivőanyagba, amely kapszula, zacskó, papír vagy más tartó lehet. Abban az esetben, ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, akkor az valamely szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely vivőanyagként, töltőanyagként vagy közegként szerepel a hatóanyag számára. A készítmények tabletták, pilulák, porok, pasztillák, zacskók, ostyák, elixirek, szuszpenziók, emulziók, szirupok, aeroszolok (szilárd vagy folyékony közegben), kenőcsök, amelyek legfeljebb 10 súly % hatóanyagot tartalmaznak, lágy és kemény-zselatin kapszulák, kúpok, steril injekciós oldatok és steril csomagolt porok lehetnek. Alkalmas vivőanyagok például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannií, keményítők, arabgumi, kalcium-foszfát, alginátok, tragant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metilcellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoátok, taUcum, magnézium-sztearát vagy az ásványolaj. A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak csúsztatóanyagokat, nedvesítő szereket, emulgeáló és szuszpendáló szereket, tartósító szereket, édesítő vagy illatosító anyagokat. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények, ahogy a szakterületen jól ismert, a hatóanyagot gyorsan, tartósan vagy késleltetve adják le a betegnek történő beadás után. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek orális abszorpcióját megnöveljük azzal, hogy azokat lipidtartalmú vivőanyagokban adjuk be a betegnek. Lipid-vívőanyagok az olajok, olajos emulziók, szterol-észterek, viaszok, A-vitamin-észterek, növényi olajok, így a kukoricacsíraolaj, a kókuszolaj és a napraforgóolaj, az állati zsírok, így a háj és a cetvelő, továbbá a foszfolipidek, valamint a szintetikus trigliceridek, így a közepes láncú trigliceridek (MCT-Cg—Cio lánc) és a hosszú láncú trigliceridek (LCT—Cig-Cjs lánc). Töltőanyagokat szintén adagolhatunk, így polietilén•glikolt és polipropilén-glikolt, cellulózt, keményítőt és hasonlókat. Olajat magában használhatunk, mivel emlősöknek való beadásnál az olaj-hatóanyag-elegy könnyen emészthető 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
