192558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 7-(R)-amino-3-(1-pirimidin-metil)-cef-3-ém-4 karboxilát-származékok előállítására
1 192 558 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű 7- (R). [2,2’-amino-r3’-tiazol4,-Ü)-2-<ZK2’,2’-di-metU- 2’-il-ecet sav)-oxiimino-éter-acet-amido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em 4-karboxilát, más néven ceftazidim cefalosporin antibiotikum szintézisének egyik új intermedierje előállítására. A ceftaziáunet az 1981. március 24-én kiadott 4 258 041 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban írták le. Ez az antibiotikum kiváló hatékonyságot mutat a Gram-pozitív és Gram-negatív patogén baktériumok széles skálájával szemben. Az olyan fontos antibiotikum, mint a ceftazidim termelésében előnyösek az olyan szintetikus közbenső termékek, amelyek nagy tisztaságú kristályos formában könnyen előállíthatok ás amelyek olcsó tárolási körülmények mellett is hosszú időn keresztül stabilok. A találmány - a ceftazidim termeléséhez - egy ilyen magas tisztaságú kristályos, stabil szintetikus új intermedier előállítási eljárását ismerteti. Különösképpen az ikerion jellegű 7-(R)-íunino-3-{l-piridinium-metil)-cef-3-em-4- •karboxilát kristályos monohidro-kiorid monohidrát formájában előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással a (II) általános képlet szerinti 7-{R)-amino-3-(l-piridinium-meti{)-cef-3-em4- karboxüát kristályos monohidroklorid monohidrátja állítható elő. A (II) általános képlet szerinti monohidroklorid monohidrát (a továbbiakban „monohidroklorid monohidrát”) fehér színű, mikrokristályos, szilárd anyag, I. Táblázat d Iß! 10,75 0,47 8.17 1,00 6,31 0,20 5,74 0,33 5,35 0,20 b 4,95 0,13 4,84 0,07 4.47 0,93 4,25 0,53 4,08 1,00 3,81 0,20 3,67 0,07 3,52 0,33 3,44 0,13 3,29 0,07 3,14 0,53 3,01 0,27 2,90 0,10 2,80 0,47 2,74 0,27 2,63 0,07 2,53 0,20 2,47 0,07 2,41 0,03 2,38 0,27 2,27 0,27 2,20 0,10 2,11 0,03 b 2,06 0,03 b 1,992 0,17 1,948 0,07 1,893 0,10 b 1,837 0,13 amelyet porának az I. Táblázatban bemutatott Röntgendiffrakciós adatai jellemeznek. A diffrakciós adatokat lambda = 1.5418 A hullámhosszú nikellel szűrt rézsugárzással (Cu : Ni) nyertük. Az interpianáris távolságok a „d”-vel jelzett, és a relatív intenzitások pedig az ,,1/Ij ”-el jelzett oszlopban találhatók. (A „b” rövidítés „széles”-et jelent.) A találmány továbbmenőleg olyan eljárásra is kiterjed, amely a mono-hidroklorid-monohidrátot állítja elő, olymódon, hogy a (II) általános képlet szerinti vegyület dihidro-klorid-dihidrátját (a továbbiakban „dihidro-klorid-dihidrát ) vizes oldószerrendszerben oldjuk és ezután dimetil-acet-amidot adunk hozzá. Az elfogadható oldószerrendszerek közé tartozik: metanol/víz, etanol/víz és aceton/víz rendszer, amelyek közül előnyös az 1 tf : 1 tf arányú metanol/víz oldószerTendszer. A kicsapási eljárás 25 -40 0 közötti hőmérsékleten vitelezhető ki. A nyert mono-hidroklorid-monohidrátot szűréssel különítjük el, majd 25-40 0 közötti hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A mono-hidroklorid-monohidrát szintézisének künduló anyagát, például a megfelelő dihidro-klorid-dihidrátot a „cefaloridin” néven is ismert 7-(R)-(2-tien-2-il)-acet-amido-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát oldalláncának lehasításával (N-dezacilezés) nyerjük. A cefaloridin oldalláncúnak leliasítása úgy történik, hogy a vegyületet előbb szililezzük, a szililezett származékot foszfor-penta-kloriddal kezeljük. Végülizopropanolt vagy butándiolt adunk hozzá. A nyert dezacilezett 7-(R)-amino-termék csapadékát sósavban oldjuk és izopropanol hozzáadásával a dihidro-klorid-dihidrátot kicsapjuk. A dihidro-klorid-dihidrát szintézisének egyik kísérletileg kipróbált eljárását az 1981. március 24-én kiadott, 4 258 041 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 10. készítményként (17. oszlop) O’Callaghan és munkatársai ismertetik, amit itt csak hivatkozásként idézünk. A jelen találmány szerinti eljárással előállított mono-hidroklorid-monohidrát hasznos közbenső termék az (I) általános képlet szerinti széles spektrumú antibiotikum, a ceftazidim előállításában. Még inkább jellegzetesen a (III) általános képlet szerinti 2-(2’-tritil-amino)-l 3 -tiazol4 ’-il-2 -(Z)-(-)-(t-butil-2 ’,2 ’-dimetil-2 ’-il-acetát)-oxiimino-éter-ecetsavat foszfor-penta-kloriddal a megfelelő savkloriddá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárással előállított mono-hidroklorid-monohidrátot ezt követően sósavval acilezve kapjuk a 7-(R)-[2-(2’-(tritil-amino)-l’,3- -tiazol4’-il)-2-(Z)-(-)-(t-butil-2,,2,-dimetil-2,-il-acetát-oxiimino-éter)-acet-amido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em- 4-karboxilátot, a továbbiakban „védett ceftazidim . Az amino- és a karboxi-védőcsoportot a védett ceftazidimről egymást követő tömény hangyasavas, majd tömény sósavas kezeléssel eltávolítva az (I) általános képlet szerinti ceftazidim dihidro-kloridját nyerjük. A (III) általános képletű vegyület védett ceftazidimmé való átalakítását az alábbiakban beszéljük meg. A védett ceftazidim ceftazidim-dihidro-kloriddá alakítását O’Callaghan és munkatársai írják le a 4 258 041 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 23. és 24. oszlopában. A példákban a mágneses magrezonancia spektrumok felvétele 90 MHz Varian Associates EM-390 típusú műszerrel történt. A „mmol”, „tf : tf” és „NMR” rövidítések millimolt, térfogat-térfogat arányt és mágneses magrezonancia spekt-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 E5 60 65 2
