192558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 7-(R)-amino-3-(1-pirimidin-metil)-cef-3-ém-4 karboxilát-származékok előállítására
1 192 558 2 rumot jelentenek. A mágneses magrezonancia spektrumok vonatkozásában a „d”, „br s”, „q” és „DMSO-d^” rövidítések dublettet, széles szinglettet, kvartettet és olyan dimetil-szulfoxidot jelentenek, melynek minden egyes hidrogénatomja deutériummal helyettesített. A találmány kivitelezését a következő - nem korlátozó jellegű - példák szemléltetik: 1. példa 7- (R) -amino-3- (1 -piridinium-metil) -cef-3-em-4-karboxi- Idt-mono-hidroklorid-monohidrát 7- (R) -amino-3-(1’-piridinium-metil) -cef-3-em4-karboxilát dihidro-klorid-dihidrátot (12,5 g, 31,25 mmol) 50 %-os (tf : ti) metanol/víz elegyben oldunk szobahőfokon. A nyert oldathoz lassan 50 ml dimetil-acet-amidot adunk hozzá. A dimetil-acet-amid hozzáadásának megkezdésével azonnal elindul a mono-hidroklorid-monohidrát kristályosodása. A teljes dimetil-acet-amid mennyiség hozzáadása után a reakcióelegyet 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és egy órán át így tartjuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a nyert csapadékot egyszer 25 ml 0 °C-os dimetil-acet-amiddal mossuk, majd vákuumban megszárítva (40 °C, 16 órán át) 7,94 g 7-(R)-amino-3-(l’-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilátot nyerünk. NMR (DMSO-dg): delta 9,3 (d, J = 6 Hz, piridinium protonok), 8,7 (dd, 1, J = 6 Hz, piridinium protonok), 8,2 (dd, 2, J = 6 Hz, piridinium protonok), 5,7 (széles s, 2, C-6 és C-7 protonok), 5,1 (ABq, J = 5 Hz, 3’-metilén protonok), 3,5 (ABq, 2, J = 18 Hz,C-2 metilén protonok). 2. példa 7-(R)- [ 2-{2’-(tritíl-amino)-í,3’-tiazol-4’-il)-2-(Z)-(t-butil- 2’ ,2’ -dimetil-2’ -il-acetát) -oxiimino-éter)-acet-amido ] -3- Y1 -piridinium -me til)-cef-3-em-4-karboxilát Száraz metilén-kloridhoz (10 ml) foszfor-penta-kloridot (0,6 g, 2,98 mmol) adunk és a nyert oldatot 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 1,55 g (2,71 mmol) 2-(2’-tritil-amino)- 1’,3’-tiazol4’-il)-2-(Z) -(-)-(t-butil-2’,2’-dimetil-2 -il-acetát)-oxim-éter-ecetsavat adunk, és 0 °C-on 30 percig kevertetjük. Az utóbbi oldathoz 7,5 ml víz és 0,9 ml trietil-amin lehűtött elegyét adjuk és a kapott heterogén elegyet 0 °C-on 3 percig kevertetjük. A vizes fázist leválasztjuk és elvetjük. A megmaradt 0 °C-os metilén-klorid fázist 0 °C-os olyan zagyhoz adagoljuk 7 percig, amely 0,78 g (2,25 mmól) 7-(R)-amino-3-(l-píridinium-metü)-cef-3-em4-karboxilát-mono-hidroklorid-monohidrátot, 8 ml dimetil-acet-amidot és 1,73 ml (12,43 mmol) trietil-amint tartalmaz. A reakcióelegyet 0 °C-on 60 percig kevertetjük. A reakcióelegyet 18 ml 0 °C-os viz hozzáadásával higítjuk, ami feloldja a csapadékot. A vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk, majd egyszeri 5 ml metilén-kloriddal kivonatoljuk. Az egyesített metilén-kloridos kivonatokhoz 8 ml dimetil-acet-amidot és 18 ml dietil-étert adunk. Az oldatot felmelegítjük, majd 30 percen át kristályosodni hagyjuk. A nyert sűrű zagyot 2 órán át 0 °C-on tartjuk, a csapadekot kiszűrjük, egyszer 20 ml ldb 5 %-os dimetil-acet-amid/dietil-éter oldattal mossuk, majd 16 órán át 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 1,56 g (1,85 mmol) 7YR)-[2-{2’-tritil-anűno)-l ’,3 ’-tiazol4’-il)-2-(Z)- (•) - (t-butil-2,2’-dimetil-2’-il-acetát)-oxiimino-éter-acet-amido ] -3-(1-piridinium-metil) -cef-3-em4-karboxilátot nyerünk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás kristályos 7-(R)-amino-3-(l-piridiníum-metil)-cef-3-em4-karboxilát-mono-hidroklorid-monohidrát előállítására, melynek porát Röntgen diffrakcióval nikkelszűrésű rézsugárzással lambda = 1,5418 Ä hullámhosszon vizsgálva a következő adatokat nyerjük (d az interplanáris távolság, I/Ij a relatív intenzitás, a „b” rövidítés szélese^ jelent): d Uh 10,75 0,47 8,17 1,00 6,31 0,20 5,74 0,33 5,35 0,20 b 4,95 0,13 4,84 0,07 4,47 0,93 4,25 0,53 4,08 1,00 3,81 0,20 3,67 0,07 3,52 0,33 3,44 0,13 3,29 0,07 3,14 0,53 3.01 0,27 2,90 0,10 2,80 0,47 2,74 0,27 2,63 0,07 2,53 0,20 2,47 0,07 2,41 0,03 2,38 0,27 2,27 0,27 2,20 0,10 2,11 0,03 b 2,06 0,03 b 1,992 0,17 1,948 0,07 1,893 0,10 b 1,837 0,13 oldószerelegyből történő átkristályosítással, azzal jellemezve, hogy vizes oldószerrendszerben 7-(R)-amino-3-(1 -piridinium-metil)-cef-3 -em4-karboxilát-dihidroddorid-dihidrátot feloldunk - előnyösen 25-40 °C hőmérsékleten majd az oldathoz dimetil-acet-amidot adunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószerrendszerként 50 %-os metanol/víz elegyít használunk. 3 ábra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 rajz .' 3
