192555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin-származékok előállítására
1 192 >55 2-[bisz(fenil-metil)-amino]-N-(2-metoxi-fenil)-acetamid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és óvatosan 50 ml vizet adunk hozzá. A kiváló szemcsés csapadékot leszűijük és metilén-kloriddal többször mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot éterben oldjuk és a szerves fázist 3 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a bázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szirupszerű nyersterméket (36,9 g) metilén-kloriddal töltött szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. 22,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj alakjában. 22. példa 4-benzil-l -(2-metoxi-fenil)-2-piperazinon előállítása 21,6 g N,N-dibenzil-N -(2-metoxi-fenil)-etilén-diamin és 400 ml metilén-klorid oldatához keverés közben 12,9 g nátrium-karbonátot adunk. Az elegyhez 30 perc alatt 8,42 g klór-acetil-klorid és 100 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (27,9 g) tartalmazó lombikot 180 °C-os olajfürdőbe merítjük és a képződő benzil-kloridot ledesztilláljuk. A nyersterméket 250 gszilikagélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. A megfelelő frakciókat szárazra pároljuk és a szilárd maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk. Sárgás kristályok alakjában 11,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.Op.: 109-111 °C (a terméket vékonyréteg-kromatográfiás úton, szilíkagélen, éteres eluálással tisztítjuk). 23. példa 4-{2-meioxi-feniI)-3-piperazinon-hidroklorid előállítása 9.4 g 4-benzil-l-(2-metoxi-fenil)-2-piperazinon 100 ml etanollal képezett oldatához 1 g 5 %-os palládium-szén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten 1,0555 • lO-** Pa nyomáson hidrogénezzük, A katalizátort 15,5 óra múlva szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet forgóbepárlóban betöményítjük. A folyékony sárga maradékot (6,8 g) vízmentes sósavval telített etanolban oldjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metanol-éter elegyből kristályosítjuk. Sárgás, 209-211 °C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 24. példa 4- f [l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4-izokinolil\-metil} 1 -(2-metoxi-fenil)-2-piperazinon • 1,25 hidroklorid előállítása 6.4 g 4-(2-metoxi-fenil)-3-piperazinon, 100 ml dimetil-formamid, 8,4 ml trietil-amin és 11,1 g 4-{klór-metil)■6,7-dimetoxi-l -[(3,4-dinietoxi-fcni!)-nrcti!]-izokinolin oldatát 50 °C-on 6 órán át keverjük és melegítjük. Az oldószert ledcsztiiláljuk, a maradékot 100 ml vízzel elkeverjük és háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel alaposan mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (18,9 g/etanolból) kristályosítjuk és forró etanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 12,5 g 4- {[l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4-izokinolilj-metil } -l-(2-metoxi-fenil)-2-piperazinont kapunk. Op.: 121-123 °C (vékonyrétegkromatográfiásan tiszta, szilikagélen, etanolos eluálás). Analízis: C32H35N3O6'0,5 C7H5OH (580,68) képletre számított: C% = 68,3; H% = 6,6; N% = 7,2; talált: C% = 68,2; H% = 6,7; N% = 7,4. Az előző bekezdés szerint kapott bázist etanolos sósavval reagáltatjuk. A kapott cím szerinti vegyület etanolos átkristályosítás után 237-239 °C-on bomlás közben olvad. Analízis:C32H35N3O6 ’ 1,25 HC1(603,22) képletre számított: C% = 63,7; H% = 6,1; N% = 7,0; Cl% = 7,3; talált: C% = 63,7; H% = 6,0; N% = 6,9; Cl% = 7,2. 25. példa 4-(2-metoxi-fenil)-]-piperazin-karbonsav tercier butilészter előállítása 36,4 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin és 500 ml vízmentes metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában, 45 perc alatt, keverés közben 48 g di-tercier butil-dikarbonát és 300 ml vízmentes metilén-klorid oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A sárga maradékot 300 ml n-hexánban oldjuk és -20 °C-ra hűtjük. A kiváló színtelen kristályokat 3 óra múlva szűrjük. 35,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 70—71 °C. 26. példa 4-(2-me toxi-fenilj-1 -piperazin-karbonsav-tercier butilészter-4-oxid előállítása >. 3 5,6 g 4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazin-karbonsav-tercier butilészter és 450 ml metilén-klorid jéggel hűtött oldatához nitrogén-atmoszférában, keverés közben, 3,5 óra alatt 28,8 g m-kiór-perbenzoesav 450 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 3-5 °C fölé ne emelkedjék. Újabb 3 óra elteltével az oldószer felét ledesztilláljuk és az oldatot 350 g semleges alumíniumoxidon átszűrjük. Az eluálószer (2000 ml metilén-klorid és 1500 ml, 5 % metanolt tartalmazó metilén-klorid) ledesztillálása után nyert maradékot izopropil-éterrel kristályosítjuk. Színtelen,higroszkópos kristályok alakjában 33,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-137 °C. 27. példa 1 -(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-oxid előállítása 260 ml trifluor-ecetsav jéghideg oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben 26 g4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazin-karbonsav-tercier butilészter-4-oxidot adunk. A reakcióelegyet további 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szuszpenziót 200 ml éterben felvesszük és kétszer 150 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatot 500 gDowex 2-el (x4, OH- forma) töltött oszlopra visszük fel, és az N-oxid bázist vízzel eluáljuk. Az eluátomot vákuumban 5 10 15 20 25 30 25 40 45 50 55 60 65 10
