192555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin-származékok előállítására

1

192 555

2

bepároljuk. A visszamaradó fehér habot (18,6 g) kevés metilén-kloridban oldjuk és a bázist diizopropil-éter hozzáadásával kicsapjuk. Színtelen, higroszkópos kristályok alakjában 13,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 157-160 °C. A dihidroklorid etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 192-194 °C-on olvad.

28. példa

1 -/3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4-{[4 -{2-metoxi-fenilj-1 -piperazinil]-metil j -izokino!in-4’-oxid előállítása

1,72 g 4-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinolin, 20 ml dimetil-formamid, 1,3 ml tríetil-amin és 1,0 g 1 -(2-metoxi-fenil)-piperazin-l -oxid elegyét keverés közben argon-atmoszférában 50 °C-on 4 órán át melegítjük. Az oldatot lehűtjük, jeges vízbe öntjük, metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves rétegeket vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó kristályos bázist metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, kristályok alakjában kapjuk a 205-206 °C-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet (vékonyrétegkromatográfiásan tiszta, szilikagélen, metanolos eluálás). Analízis: C32H37N3O6 (559,66) képletre

számított: C% = 68,7; H% = 6,7; N%=7,5;

talált: C% = 68,4; H% = 6,8; N% = 7,4.

A triliidroklorid etanolos átkristályosítás után 208- -210 °C-on bomlás közben olvad.

Analízis:C32H37N3O6 ‘ 3HC1 (669,05) képletre számított: C% = 57,4; H% = 6,0; N% = 6,3;

talált: C% = 57,3; 11% = 6,2; N% = 6,3-29. példa

6,7-dimetoxi-4- {[4 -( 2-metoxi-fenil)-l ’ -piperazinil }-metil\ -izokinolin-í,4'-dioxid előállítása

10,86 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]- 4- [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-metil -izokinolin és 100 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában, jéghűtés és keverés közben, 105 perc alatt 10,35 g m-klór-perbenzoesav 200 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 3 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyhez másfél óra elteltével 300 ml metilén-kloridot adunk, a szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A sárga kristályos nyersterméket metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 186-188 °C (bomlás).

Analízis:C32H37N3O7 (575,66) képletre

számított: C% = 67,1; H% = 6,6; N%=7,2;

talált: C% = 66,8; H% = 6,5; N%=7,3.

30. példa

l-{3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi4-\ [/-(2-metoxi-fenilj-l’-piperazinil}-metil}-izokinolin-1 '-oxid előállítása

33,0 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4- - [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-metil -izokinolin és

500 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában jéghűtés és keverés közben 10,4 g m-klór-perbenzoesav 200 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk, 3 óra alatt, 0—3 °C-on. Az oldatot 20 órán át 0 °C-on keverjük, majd 700 g szilikagéllel (60 Merck, 230-400 mesh, ASTM) töltött oszlopra visszük fel. Etil-acetáttal 8,7 g reagálatlan 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4- - [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-metil -izokinolint eluálunk. Ezután 30 % etanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálunk és 7,1 g terméket nyerünk, amelyet metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből kristályosítunk. Színtelen,higroszkópos kristályok alakjában 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 161-162 °C.

Analízis: C32H37N3O6 (559,66) képletre

számított: C% = 68,7; H% = 6,7; N%=7,5;

talált: C% = 68,8; H% = 7,0; N% = 7,3.

"0 % etanolt tartalmazó etil-acetáttal végzett eluálással 204-206 °C-on olvadó tiszta 1-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi4- [4 -{2-metoxi-fenil)-l ’-piperazinil ] -metil -izokinolin4 -oxidot nyerünk (0,9 g, metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből).

31. példa

4-(klór-metil)-l -f 3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-izokinolin-2-oxid előállítása

5,2 g 4-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinolin és 150 ml metilén-klorid oldatához keverés és jéghűtés közben nitrogén-atmoszférában 3,04 g m-klór-perbenzoesav 100 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk 2 óra alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 3-5 °C fölé ne emelkedjék. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd a vörös oldatot 100 g szilikagélt (60 Merck, ASTM) tartalmazó oszlopra visszük fel. Éterrel és etil-acetáttal reagálatlan 4-(klór-me t il)-6,7-dimetoxi-l -[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinoliit eluálunk. Ezután 4 : 1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel, barnás hab alakjában 3,8 g cím szerinti vegyületet eluálunk. Metüénklorid és eíil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után sárga kristályok alakjában 3,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 167-168 °C.

32. példa

1(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4- j [4 -(2-metoxi-fenil)-í-piperazinil]-metil\-izokinolin-2-oxid előállítása

2,5 g 4-(klór-metil)-l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-izokinolin-2-oxid, 35 ml dimetil-formamid, 1,8 ml trietil-amin és 1,29 g 1 -(2-metoxi-fenil)-piperazin elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 50 °C-on 7 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metrlén-klorid és víz között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot (3,5 g) metilén-klorid és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. Sárgás,higroszkópos kristályok alakjában 3,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 128-129 °C (bomlás).

Anaüzis: C32H37N3O6 (559,66) képletre

számított: C% = 68,7; H% = 6,7; N% = 7,5;

talált: C% = 68,7; H% = 6,9; N% = 7,4.

A dihidroklorid etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 202-204 °C-on olvad (bomlás).

Analízis: C32H37N3O6 • 2HC1 (632,59) képletre

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65