192555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin-származékok előállítására
9. példa 1 192 555 2 6.7- dimetoxi-l -[/'3,4-dimetoxi-fenilj-metil ]-4-izokinolin-karbonsav és hidrobromid sójának előállítása 2.0 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4- -izokinolin-karbonsav-metilészter, 20 ml etanol és 20 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, majd az etanolt eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük, bróm-hidrogénsawal megsavanyítjuk, kloroformmal háromszor extraháljuk, az exiraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradék acetonitriles kristályosítása után 1,8 g nyers hidrobromid sót kapunk. Op.: 210— -211 °G. Az előző bekezdés szerint előállított nyers hidrobromid só egy részét vizes ammónium-hidroxid-oldatban oldjuk, a pH-t 6 n sósavval 6,7 értékre állítjuk be. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. A kapott analitikai tisztaságú 6,7 -dimetoxi-1 -[(3,4 -dimetoxi-fenil)-metil]4-izokinolin-karbonsav 235—236 °C-on olvad. Analízis: C21H21NO6 képletre számított: C% = 65,78; H% = 5,52; N% = 3,65; talált: C% = 65,72; H% = 5,35; N% = 3,47. 10. példa 6.7- dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil ]-4-izokinolin■metanol és hidrobromid sójának előállítása 41.0 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4- -izokinolin-karbonsav-etilészter és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük és 30 perc alatt 62,8 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, 60 ml telített vizes nátrium-szulfát oldatot adunk óvatosan hozzá és az elegyet addig keverjük, míg szemcsés csapadék válik ki. A felül elhelyezkedő folyadékot dekantáljuk, a szilárd maradékot meleg metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után fehér, szilárd anyag alakjában 26,7 g 6,7-dimetoxí-l-[(3,4- -dimetoxi-fenil)-metil]4-izokinolin-metanolt kapunk, op.: 140-146 6C. Az előző bekezdés szerint előállított bázis egy részét etanolban oldjuk és 1,1 mólekvivalens etanolos bróm-hidrogénsavat adunk hozzá. A kiváló terméket szűrjük. Az analitikai tisztaságú hidrobromid-só 210-212 °C-on olvad. Analízis:C21H23NO5 ' HBr képletre’ számított: C%- 56,01, Il% = 5,37, N% = 3,11, talált: C% = 56,10, H% = 5,26, N% = 3,06 A 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4-izokinolin-metanolt a következőképpen is előállíthatjuk: 25,2 g 6,7-dimetoxi-l -f(3,4-dimetoxi-fenil)-nietil]4- -izokinolin-karbonsav és 100'ml vízmentes tet’rahidrofurán oldatát inert atmoszférában 15 °C-on keverjük, miközben óvatosan 200 ml 1 mólos borán-tetrahidrofurán komplexet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kezdetben kiváló szilárd anyag oldatba megy, majd ismét kiválik. Az elegyhez óvatosan 200 ml vizet adunk és a tetrahidrofuránt vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, vízzel mossuk és a nedves stabilis boránkomplexet keverés közben részletekben 200 ml, előzetesen 70—80 °C-ra melegített 2 n sósavhoz adjuk. A keletkeze oldatot további 15 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget 250 ml hideg 2 n nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk keverés közben. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. 20,6 g nyers 6,7-dimetoxi-1 -[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4-izokinolin-metanolt kapunk, op.: 146—148 °C. Metilén-kíorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 19,2 g, 141-143 °C-on olvadó tisztított terméket nyerünk. 11. példa 4-(klór-metilj-6,7-dimetoxi-l-(/ 3;4-dimetoxi-fenil)-metil[ -izokinolin előállítása 26,8 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-ízokinolin-metanol és 600 ml metilén-klorid hideg elegyéhez 27 ml tionil-kloridot csepegtetünk 15 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz metilén-kloridot, vizet, majd óvatosan fölös mennyiségű nátrium-hidrogéu-karbonátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. Sárga, 153 °C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában 23,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után 153 °C-on olvad (bomlás). Analízis: C21H22CINO4 képletre számított: C% = 65,03; H% = 5,72; N% = 3,61; Cl%= 9,14; talált: C% = 64,74; H% = 5,82; N% = 3,91; Cl%= 9,20. 12. példa 6,7<limetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-[(4-fenil-l-piperazinil)-metil]-izokinolin és dihidroklorid-hemihidrát s ijának előállítása 5.0 g 4-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxí-fenil)-metil]-izokinolin, 2,1 g 1-fenil-piperazin, 2,63 g trietil-Tmin és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 80 °C-on argon-atmoszférában 1 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kiváló szilárd anyagot szüljük, metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-hidiogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 5 ß g 6,7-dimetoxi-l - -[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4-[(4-fenil-l-piperazinil)-metil]-izokinolint kapunk, op.: 183—184 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 183 -184 °C-on olvad. Anahzis: C31H35N3O4 képletre számított: C%= 72,49; H% = 6,87; N% = 8,18; talált: C% = 72,30; H% = 6,85; N% = 8,21-5.0 g, az előző bekezdés szerint előállított szabad bázis és 50 ml meleg etanol oldatához 2 mólekvivalens etanolos sósavat adunk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, 95 %-os etanolból átkristályosítjuk és 80 °C-on 13 Pa nyomáson foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 5,3 g analitikai tisztaságú hidratált dihidroklorid sót kapunk, op.: 217—219 °C (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
