192555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin-származékok előállítására

1

192 555

2

I. Táblázat

(X} általános képlet

Tesztvegyület

Y

Változás %-ban

1 ,Ö mg/kg

l.V.

10 mg/kg i.d.

s-BP/d-BP

HR

VVR

FVR

s-BP/d-BP

HR

(A Hgmm)

(A szívverés/ perc)

(A Hgmm)

(A szívverés/ perc)

A

(XI)-30/-41-2-17-9

—17/—24-7

B

(XII)-16/—23

8

C

(XIII)

—15/—16

6

D

(XIV)

—14/—12

14

E

(XV)-6M

3

F

(XVI)-41-4'

6

G

(XVII)-24/-3 2

6-10-8

—12/—17

10

H

(XVIII)-18/-23

7-3-5-I/-8

18

Papaverin

—18/—34

23- 11-7

—11/—14

15

WR = vertebrális vaszkuláris ellenállás; BP = vérnyomás

FVR = femorális vaszkuláris ellenállás HR = szívműködés

II. Táblázat

i

Az (I) általános képletü vegyületek és apapaverin értágító hatása

Tesztvegyület

Vertebrális vaszk. ellenállás,

(10 mg/kg i.d.)

VVR aktivitás papaverinre vonatkoztatva, (ív)

Femorális vaszk. ellenállás változása (10 mg/kg i.d.)

FVR aktivitás papaverinre vonatkoztatva,

változás,

%

időtartam,

vált./perc

változás,

%

időtartam,

vált./perc

(ív)

Papaverin-11

60 v

1,0-7

40

1,0

A-vegyület-17

>180

1,23-9

>180

1,93

1. példa

2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3- {[[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]- 50 -karbonil]-amino ] -propánsav-etilészter előállítása

289 g «-(amino-met il)-3,4-dimetoxi-benzol-ecetsav-etilészter-hidroklorid, 1000 ml metilén-klorid és 1000 ml víz elegyét 0 °C-ra hűtjük és a pH-t 4 nnatrium-hidroxidoldattal 9,0 értékre állítjuk be. Ezután 1000 ml meilén-klorid és 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav-klorid oldatát (utóbbi vegyületet előzetesen 215 g 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav és 400 ml tionil-klorid 500 ml toluolban 50 °C-on 1 órán át végzett reakciójával, majd a reakcióelegy szárazrapárlásával állítjuk elő (adjuk hozzá, miközben a pH-t 4 n 60 nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,0-8,0 értéken tartjuk. A sav-klorid hozzáadásának befejezése után a pH-t 9,0 értéken tartjuk, majd 6 n sósavval 1,0 értékre savanyítjuk. Á rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves

oldatokat fölös mennyiségű telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 430 g cím szerinti vegyületet kapunk.

2. példa

2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-\[[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-karbonil]-amino} -propánsav előállítása

18,4 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{[[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-karboníl]-amino} -propánsav-etilészter, 50 ml etanol és 65 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az etanolt ledesztilláljuk,és a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes réteget etil-acetáttal mossuk, fölös mennyiségű 6 n sósavval megsavanyítjuk, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist szárítjuk és bepároljuk.

5