192555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin-származékok előállítására
1 192 555 2 A (Ha) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő (Hb) általános képletű N-oxidokká oxidálhatjuk. Oxidálószerként pl. hidrogén-peroxidot, alkil-hidro-peroxidokat, persavakat (pl. m-klór-perbenzoesavat) stb. alkalmazhatunk. Az N-oxidációt ismertmódon hajthatjuk végre. így pl. mintegy 0—35 °C-on, inert szerves oldószeres közegben (pl. metilén-kloridban stb.) dolgozhatunk. A kapott (Ilb) általános képletű vegyületet ismert módon (pl. bepárlással vagy extrakcióval) izolálhatjuk. A (IV) általános képletű o:-(amino-metil)-3,4-di-(kis szénatomszámú alkoxi)-ecetsav-alkilészterek ismert eljárásokkal állíthatók elől A (IV) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat említjük meg: a -(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzol-ecetsav-etilészter, ex -(amino-me til)-3,4-dietoxi-benzol-ecetsav-etilészter, oí -(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzol-ecetsav-metilészter, ex -(amino-metil)-3,4-dibutoxi-benzol-ecetsav-propilészter ex -(amino-metil)-3,4-dipropoxi-benzol-ecetsav-etUészter. A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dialkoxi-feníl-ecetsav-lialogenidek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A megfelelő 3,4-dialkoxi-fenil-ecetsavat in situ tionil-halogeniddel (pl. tionil-kloriddal) reagáltatjuk. Az alábbi 3,4-dialkoxi-fenil-ecetsav-halogenideket említjük meg: 3.4- dimetoxi-fenil-ecetsav-klorid, 3.4- dietoxi-fenil-ecetsav-bromid, 3.4- dipropoxi-fenil-ecetsa v-klorid, 3.4- dipentiloxi-fenil-ecetsav-klorid stb. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik az agyi érrendszer rendellenességeinek (pi. szélütés, agyi arterioszklerózis vagy átmeneti iszkéinás rohamok) és hipertenzió kezelésére és szabályozására alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek egyik képviselője - a 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4-{ [4-{2- -metoxi-fenil)-l-piperazinil]-metil j -izokinolin (a továbbiakban A-vegyület) eritrocita-deformáció javító hatást és szelektív ttj-adrenoreceptor blokkoló hatást fejt ki. Ezenkívül az A-vegyület az eritrocitarnembrán-repedést, lipid peroxidációt és vérlemezke-aggregációt gátolja. Az A-vegyület vaszkuiáris hatását a vaszkuláris kontrakcióban az iutracelluláris pivotális folyamatban oly módon fejti ki, hogy a Ca ' '-calmodulin és miozin könynyűláncú kináz komplex képződését gátolja. Ennek megfelelően az A-vegyület az agyi értágító kalcium influx blokkolóktól (pl. nifedipin-analógok, nimodipin és nicardipin) teljesen eltérő módon hat. Az A-vegyület a legtöbb értágító szerrel ellentétben orális adagolás esetén tartós hatást fejt ki és tachikardiát, valamint ortosztatikus hipotenziót nem idéz elő. Az A-vegyület intravénás beadása esetén fellépő csökkent vertebrális vaszkuláris ellenállást és femorális vaszkuláris ellenállást az alábbi teszttel igazoljuk. Az A-vegyületet érzéstelenített kutyáknak a véna femoralisba négy dózisban adjuk be (0,1-3 mg/kg). A dózistól függően csökken a vertebrális és femorális artériák vaszkulásir ellenállása és a fellépő vertebrális és femorális értágulás a papaverittnel kapott érték 1,2-illetve 1,9-szerese. Az eredményeket az I. és II. táblázatban foglaljuk össze. Az A-vegyület a diasztóíés és szisztólés vérnyomást a dózistól (0,1-3 mg/kg i.v.) függően kis mértékben csökkenti, azonban hipotenzió következtében fellépő tachikardiát nem okoz. Az I. táblázatban az A-vegyület és további (l) általános képletű vegyületek hatékonysági adatait ismertetjük. 4 összehasonlítjuk az A-vegyületnek különböző éredényekre kifejtett hatásait. Az A-vegyület (0,1-1,0 mg/kg i.v.) a regionális agyi vér-áramlást (parietális kortex) és a vertebrális vér-áramlást lényegesen erősebben fokozza mint a femorális izom, mezentériás vaszkuláris és renális vér-áramlást. Az artériás adagolásnak megfelelően az i.v. beadott A-vegyület vertebrális értágító hatása nagyobb a belső karotid értágító hatásnál. A kanina vertebrális és belső karotid vér-áramlás egymással egyenértékű (30 ml/perc). Az A-vegyület koronáriatágító hatása a vertebrális értágító hatással összehasonlító. Az intraduodenálisan adagolt (I) általános képletű vegyületek által előidézett csökkentett vertebrális vaszkuláris ellenállást és femorális vaszkuláris ellenállást az alábbi teszttel igazoljuk. A teszt-vegyület 0,1 %-os nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldattal képezett, pentobarbitáUal érzéstelenített oldatát kutyák duodénumába implantált katéteren keresztül adjuk be. Az A-vegyület a dózistól (3,10 és 30 mg/kg i.d.) függően a vertebrális vaszkuláris ellenállást kiterjedtebben csökkenti a femorális vaszkuláris ellenállásnál. A vertebrális értágítással párhuzamosan az A-vegyület a diasztólés/szisztólés vérnyomást és a szívműködést mérsékelten csökkenti. A kapott eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel. Az A-vegyület vertebrális értágító hatása szelektívebb és tartósabb mint intravénás vagy intraartériás adagolás esetében. Az (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények szokásos adjuvánsokat (pl. szerves vagy szervetlen inert hordozóanyagokat, mint pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumikat, poli-alkilén-glikolokat stb.) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák stb.) vagy folyadékok (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. A gyógyászati készítmények adjuvánsként továbbá tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat és puffereket tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma változó lehet. Előnyösen állíthatunk elő kb. 30-300 mg (I) általános képletű bázist vagy ezzel ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat. A parenterális adagolásra alkalmas oldatok előnyösen kb. 10-50 mg/ml (I) általános képletű bázist vagy ezzel ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolásának gyakorisága (melegvérű állatokon) a készítmény hatóanyag-tartalmától és a beteg egyéni szükségleteitől függ. Általában napi kb. 10 mg/kg mennyiségig terjedő (I) általános képletű bázist vagy ezzel ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját juttathatjuk naponta egy vagy több orális dózisban a beteg szervezetébe. Megjegyezzük azonban, hogy a fenti dózisok csupán tájékoztató jellegű értékek, minden korlátozó szándék nélkül. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
