192548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidintrion-származékok előállítására
3 192 548 4 nátrium-karbonát, például 3-7,5 tömeg% koncentrációban, mivel ez elég gyenge ahhoz, hogy a terméken levő karbamátcsoportot ne hidrolizálja. A fcbarbamálnak a rcakcióelcgyből való elkülönítéséhez szükséges extrahálások számát bizonyos mértékig mind az alkalmazott alkálifém vegyület, mind annak koncentrációja befolyásolja. Általában az első néhány extrahálással magát a fenobarbitált távolitjuk el. Ezt követően fenobarbitál-febarbamát elegyet nyerünk. A további extraktumokban rendes körülmények között lényegében tiszta febarbamátot nyerünk, míg a diszubszlituált vegyület és más diszubsztituáll melléktermékek oldhatatlan pasztaként visszamaradnak. Az egyes extrahálási lépésekkel kivont anyagokat vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálhatjuk. A febarbamátot tartalmazó karbonátos cxlraktumokat egyesítjük és az oldatot 10— 15 % hidrogenkloriddal megsavanyítva kicsapjuk a febarbamátot. A pasztaszerü csapadékot néhányszor vízzel mossuk. A mosást addig ismételjük, míg a mosófolyadék közel semlegessé válik. A kapott szilárd anyagot ezután poláris szerves oldószerben, például etil-alkoholban oldjuk. Az így kapott oldatból hűtéskor kristálytömeg válik ki. A kapott kristályos anyag olvadáspontja 98- 107 °C. Azt találtuk, hogy a fenti kristálytömeg a febarbamát diasztereoizomerjeit tartalmazza. Két diasztereoizomert tudtunk elkülöníteni. Ezek egymástól való elkülönítésére nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárást alkalmazhatunk, de az elválasztási etil-alkoholból történő frakcionált kristályosítással is végezhetjük. A diasztereoizomer elegyet meleg, 95 térf. %-os etil-alkoholban oldjuk és állás közben lassan hagyjuk hülni. Az oldószer és a melegítési, hűtési lépések megfelelő időtartamon át végzett alkalmas kombinálásával a febarbamát a- és ß-forrmiit nyerjük. A febarbamát (IA) általános képletében Ph, Et és "But jelentése feni!-, etil-, illetve n-butil-csoport. A csillagok az aszimmetriacentrumokat jelölik. Á két elkülönített forma NMR spektruma (6 értékek): a-forma: 0,92 (t), 2,40 (q), 9,4 (s), 4,23 (q), 3.89 (q), 5,02 (m), 3.49(d), 3,41 (m). 1,48 (m), 1,32 (m), 0,90 (t), 5,17 (s) és 7,35 (s) és ß-forma: 0,92 (t), 2,40 (q), 9,5 (s), 4,28 (q), 3,83 (q), 5,09 (m), 3,48 (d), 3,41 (m), 1,48 (m), 1,32 (m), 0,89 (t), 5,12 (s) és 7,34 (s). Az a- és a ß-forma olvadáspontja 122,1, illetve 113,7 "C. Ezek az értékek ellentétben állnak a két diasztereoizomer elegyének 99—102 °C-os olvadáspontjával. A diasztereoizomercket körülbelül 99 és 98 %-os tisztaságúnak tartjuk. Tisztaságuknál fogva ezek az izomerek terápiás szempontból igen jelentősek, lényegében mentesek lévén a nem kívánt szennyezésektől. Az N-szubsztituált pirimidintrionok csoportja — melybe a febarbamát is tartozik — jó thymoanaleplikus hatással bír anélkül, hogy ehhez altató vagy nyugtató hatás társulna és a vegyület maga képes arra, hogy megtörje az állandó ittasság, majd a remegés elkerülésére az alkohol fogyasztáshoz való folyamodás „circulus vitiosusát." Azt találtuk továbbá, hogy ezeken az általánosan ismert sajátságokon kívül a febarbamát rendkívül hasznos az idős betegek általános gondozásában. Ezek a betegek hajlamosak izgalmi, nyugtalansági és agiesszivitási rohamokra és gyakran válnak szélsőségesen antiszociálissá. Klinikai vizsgálatok sorozatában megállapítottuk, hogy a febarbamát adagolása jelentős javulást vált ki az idősek mentális állapotában. Ez a hatás nem valamiféle enyhe nyugtató hatás következménye. A febarbamát hatása valóban jobbnak tűnik ingerlékeny idősek kezelésére mint a jelenleg klinikai alkalmazásban levő legjobb vegyületek. Egyéb pszichotróp szerektől eltérően a febarbamát nem hat a személyiségre, nem csökkenti a beteg éberségét, sem más pszichés hatást nem vált ki. Ez a febarbamátnak igen fontos jellemzője, mivel az idős emberek pszichésen gyakran igen érzékenyek. Azt találtuk, hogy a febarbamát enyhe, tartós hatású pszichostimulálor, mely a beteget szociálisabbá, szellemileg élénkebbé, általában befogadóképessé teszi. Idős betegeken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a febarbamát előnyösebb hatású, mint a pipamperon [l-(p-fluor-fenil)-4-(4-piperidino-4-karbamoilpiperidino)-!-butanon] trankvilláns vagy a biperidén (u - 5 - norbornen - 2 - it - a - fcnil - 1 _- piperidin - propanol) antikolincrg hatású vegyület. Általában azt találtuk, hogy az előnyös dózis napi három 150 mg-es egység, ilyen adagolás mellett számos ideges nyugtalanságban megnyilvánuló állapot jelentősen javul, anélkül, hogy bármely mellékhatás észlelhető lenne. Különösképpen javulás jelentkezik a betegek thymismusában oly mértékben, hogy a korábban nem koopciativ betegek általában megközelíthetővé válnak. Az izgatottság, agresszivitás és nyugtalanság tünetei jelentős mértékben csökkennek. Áz ilyen vizsgálatok értékelése külső tünetek alapján történik. A találmány szerint előállított vegyületek idős emberek ingerlékenységének és más antiszociális viselkedésmódjának kezelésére alkalmasak anélkül, hogy lényegesen károsítanák tudatukat vagy nyugtató hatással járnának. A febarbamát alkalmazható önmagában vagy gyógyászati készítménnyé alakítva. A készítmények lehetnek tabletták, bevonatos tabletták, kapszulák, pasztillák, injekciós ampullák vagy oldatok. Ezekben a készítményekben a gyógyászati célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagok és/vagy segédanyagok, például keményítő, laktóz, magnéziumsztearát, (alkum, zselatin, steril pirogén-mentes víz, szuszpendáló, emulgeáló, diszpergáló-, sűrítő- és ízesítő anyagok használhatóak. Kiszerelési egységként előnyösek a tabletták, kapszulák vagy ampullák, az egyes kiszerelési egységek 50 — 500 mg, előnyösen 100 — 300 mg, például 150 mg febarbamátot tartalmaznak. Teljes napi dózisként 15G - 1500 mg, például 350- 1200 mg adagolása célszerű, kívánatosán napi három alkalomra elosztva. E lőnyös az orális adagolás és előnyösek az orális készítmények. A találmányi a következőkben példával világítjuk meg. A példában leírt nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárást 25 cm hosszú, 4 mm belső átmérőjű Partisii 5 oszlopon végezzük, mozgó fázisként pentán dictil-éterrmctil-alkohol 59:40:1 arányú elegyét alkalmazzuk, melynek áramlási sebessége 2 ml/perc, UV detektálást végzünk 254 mn-cn 0,1 a.u.f.s. érzékenységnél. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
