192548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidintrion-származékok előállítására
1 192 548 2 A találmány tárgya eljárás pirimidintrion-származékok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek az öregkori agresszív elmeállapot kezelésében, agresszív öregek szociálisabbá tételében hatásosak. Az 1 - (3 - butoxi - 2 - karbamoil - oxi - propil) - 5 - etil - 5 - fenil - (1H,3H,5H) - pirimidin - 2,4,6 - trión — mely febarbamát néven ismert, és a továbbiakban ezen a néven említjük - előállítása ismert, például a Helvetica Chimica Acta, XL.1V, 105-113 (1960) szakirodalmi helyen és az 1 581 834. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szerepel. Ezek a közlemények rokonvegyületeket és azok előállítását is ismertetik. Az előállítási eljárások lényege általában fenobarbitál vagy más 5,5-diszubsztituált pirimidintrion alkilezése a megfelelő malonil-karbamid nátriumsóját képezve és azt alkilezőszerrci, például l-halogén-2- karbamoil-oxi-3-n-butoxi-propánnal - általában a klórszármazékkal - reagáltatva. Az ilyen folyamat eredményeként nyert termék mindig a változatlan kiindulási anyag, az N’-monoszubsztituált-5,5- diszubsztituált pirimidintrion-származék és az N,N'diszubsztituált-5,5-diszubsztituá!t pirimidintrionszármazék elegye. Ilyen származékokat ismertetnek az 1 193 438. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Fentieken kívül számos más egyéb reakciómelléktermék is keletkezhet. A febarbamát hozama általában 50 % vagy annál kevesebb. A találmány tárgyát képező eljárás jelentős növekedést eredményez az N - monoszubsztituált - 5,5 - diszubsztituált - pirimidintrion hozamában. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletü vegyületet - ahol R1 és R2 azonos vagy különböző, jelentésük fenilcsoport vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése - CH2CH(OCONH2)CHjOX általános képletü csoport, melyben X jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport — R3 helyettesitőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyület monoalkálifémsója és alkilezőszerként R3 Hal általános képletü vegyület - ahol R3 jelentése az előzőekben megadott és Hal jelentése halogénatom - közel ekvimoláris mennyiségének legalább 0,2 mól (I) általános képletnek megfelelő sav/mól alkálifémsó — ahol R3 jelentése hidrogénatom - jelenlétében végzett reagáltatásával állítjuk elő. Ezt követően a keletkezett (I) általános képletü vegyületet a melléktermékektől és/vagy a változatlan kiindulási anyagtól elválasztjuk. X előnyös jelentése 2 — 4 szénatomos alkilcsoport, például n-butil-csoport. Az (I) általános képletnek megfelelő savat legcélszerűbben vízmentes formában alkalmazzuk, és úgy választjuk meg, hogy az eljárás későbbi lépésében, a termék mosása során könnyen eltávolítható legyen. A mellékreakciók elkerülése érdekében igen előnyös, ha gyenge savat választunk. Az alkalmazott sav a megfelelő, a nitrogénen helyettesítőt nem tartalmazó malomil-karbamid-származék, azaz olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyület, melyben R3 jelentése hidrogénatom. A nitrogénen helyettesítőt nem hordozó barbitursavnak magának savként való alkalmazása - mivel úgy tűnik, hogy a reakció közeget puflerolja - gátlólag hat a barbilurátvegyület disszociációjának második lépésére és így megakadályozza a diszubsztituált termék képződését. Bár esetenként bróm- vagy jódatom is szerepelhet halogénatomként az alkilezőszerben, kívánatos azonban a klóratomot tartalmazó alkilezőszer használata. Az R3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyület alkálifémsójaként előnyösen nátriumsóját alkalmazzuk. 1 A reakcióelcgyben a savat alkalmazva azt tapasztaltuk, hogy az N-monoszubsztituált származék mennyisége jelentősen emelkedik. Febarbamát előállítása esetén 0,172 mól sav alkalmazásakor a sav nélkül kapott 41 %-rcl51 %-ra nő, 0,25 mól sav alkalmazásakor 59 % és 0,5 mól sav alkalmazásakor 62,5 %. így a hozam növekedése meghaladja az 50 %-ot. A hozam növekedése a diszubsztituált származék rovására történik. A sav nélküli reakcióban kapott 39 %-os difebarbamát hozam 0,5 mól sav alkalmazásakor körülbelül 23,4 %-ra esik. 1 mól sav/1 mól monoalkálifémsó aránynál több sav alkalmazása nem jár számottevő előnnyel, a termék hozama 0,5 —0,6 mól sav alkalmazásánál tűnik maximálisnak. A fő reagensek ekvimoláristó! eltérő arányú alkalmazását célszerű elkerülni. Ennek oka egyrészt a mellékreakciók lehetséges növekedése, másrészt, hogy reagensfölösleg alkalmazása esetén a költségek gyorsan nőnek, A reakciót egyébként a korábban javasolt eljárásokhoz hasonlóan hajtjuk végre. így a reagensek közvetlen érintkezésbe hozhatók egymással frissen desztillált, gélszűrőn szűrt szerves oldószerben, például szénhidrogénben, amidban, éterben, szulfoxidban vagy alkoholban — mint amilyenek a toluol, benzol, dimetil-formamid, dioxán vagy etanol vagy ezek elegyei - oldva és melegítve vagy összeolvasztva és melegítve. Az összeolvasztással végzett reagáltatást előnyösen 100- 110 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az oldatban való reagáltatást valamivel az oldószer forráspontja alatti hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletü vegyület - ahol R3 jelentése hidrogénatom - monoalkálifémsóját a reagáltatás kezdetén kívánatos módon cseppenként vagy kis részletekben adjuk a sav és az R3 Hal képletü vegyület elcgyébez, hogy elkerüljük a hőmérsékletnek az exoterm reakció következtében fellépő hirtelen emelkedését. A jelenlevő oldószernek kívánatos módon éppen elegendőnek kell lennie a reagensek feloldásához és oldott állapotban tartásához. A keletkezett N-monoszubsztituált vegyületek a reakcióelegyből az ismert, az előzőekben említett nagy-britanniai szabadalmi leírásban szereplő eljárásokhoz hasonló módon választhatók el és különíthetők el. Elválasaztás Maga a febarbamát oldható lúgos alkálivegyületekben, a megfelelő diszubsztituált származékok nem. A kapott reakcióelegyet, akár olvasztást követően viszkózus anyagként, akár oldatként nyerjük, 5-10 tömeg%-os alkálikus oldattal, például alkálifémhidroxidda! vagy alkálifém gyenge savval képzett sójával, például karbonátjával, hidrogén-karbonátjával vagy foszfátjával extraháljuk. Alkalmas reagens a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
