192545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-oxo-Ó.karbamoil-pirrol-propionitril-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 192 545 10 6. példa 2p S 2-pirroloil-propionitrilt 3,8 g 3-klói-4-fTuorfcnil-izocianáttal 2,4 g trictil-amin jelenlétében 25 ml Glyme-ben reagáltatva, majd az előző példákban leírt módszer szerint feldolgozva, etil-acetátbó! történő átkristályosítás után a ß-oxo-a-(3-k!0r-4-fluor-fenilkarbamoil)-ß-(2-pirroli))-propionitrill nyerjük, mely 257-258°-on bomlás közben olvad. 7. példa 2,1 g 2-pirroloil-acetonitril 15 ml Glymc-mcl készített oldatát és 1,8 g triclil-amint 3 g 2,4-diklór-fcnili/ocianál 15 ml Glyme-mcl készített oldalával kezeljük, az előző példákban leírt módszer szerint. Egy enyhén exoterm reakció után sűrű kristály szuszpenziót nyerünk. Ezt egy éjszakán át hagyjuk állni, vízmentes éterrel hígítjuk, majd szűrjük. így az enolszerkezetü ß-oxo-a-(2,4-dikl0r-fcnilkarbamoil)-ß-(2-pirrolil)propionitril-trietil-ammóniumsót nyerjük, mely I80-l82°-on olvad bomlás közben. A termék olyan (la) általános képletű vegyület, melyben Py 2-pirrolilcsoport, és Ph 2,4-diklór-fenilcsoport. A fenti trietilammóniumsó metanollal készített oldatát 4 ml 6 n sósav 250 ml vízzel készített oldatához adjuk. A szabad enolos terméket elválasztjuk, vízzel mossuk és metanollal cldörzsöljük. Olvadáspontja 219-221 °C. Etil-acetátból átkristályosítva a ß-oxo-a(2,4-diklör-fenil-karbamoil)-ß-(2-pirrolil)-propionitril 222-223°-on olvad. 8. példa 1,1 g ß-oxo-a-etoxi-karbonil-ß-(2-pirrölil)-propionitril, 1,5 g 4-fiuor-anilin és 60 ml xilol keverékét 4,5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet egy éjszakán át hagyjuk állni és lehűlni, a terméket ezután szűrjük és tisztítjuk. így a ß-oxo-a-(4-fluorfcnilkarbamoil)-ß-(2-pirroiil)-propionilrilt nyerjük, mely azonos az 5. példában leirt módszer szerint előállított termékkel. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 2,22 g 2-pirrolkarbonsav, 8,4 ml vízmentes trictilamin és 2,1 ml ciánecetsav-etilészter megfelelő menynyiségű dimetil-formamiddel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 2,9 g dietilfoszforcianidátot adunk és 1,3 órán át hagyjuk állni. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá, szűrjük és 6 n sósavval savanyítjuk. A keletkezett csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és éterből átkristályosítjuk. Az így nyert ß-oxo-n-ctoxikarbonil-ß(2-pirro!il)-propionilril 138 l39°-on olvad. b) 2-pirroloilacetonitrilt trietil-amin jelenlétében etilénglikol-dimetiléterben 50°-on egy éjszakán át klór-hangyasav-etilészterrel kezelünk, majd a terméket tisztítjuk. Igya ß-oxo-«-ctoxi-karbonil-ß-(2-pirrolil)-propionitrilt nyerjük. 9. példa A ß-oxo-u-(2-fenilkarbamoil)-ß-(2-pirrolil)-propionitrill egyenértéknyi mennyiségű nátrium-, káliumvagy kalcium-hidroxidot vagy -etoxidot tartalmazó tömény vizes vagy alkoholos oldattal kezelve, majd szárazra párolva az olyan (la) általános képletű, tautomer alakú vegyület megfelelő nátrium- káliumvagy kalciumsóját kapjuk, mely képletben Py 2-pirroliolcsoport és Ph fenilcsoport. A ß-oxo-a-(4-fluor-fenilkarbamoil)-ß-(2-pirrolii)propionitril-nátriumsójának olvadáspontja 284^286°. Hasonló módon egyenértéknyi mennyiségű trietilamin vagy tri(hidroxi-etif)-amin alkalmazásával a trietilaminóiűum- és a lrisz(hidroxi-etil)-ammóniumsót állíthatjuk elő. 10. példa 1,6 g cian-acctanilid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3.4 g kálium-terc-butoxidot adunk. így egy szuszpenziót nyerünk, melyet keverés és hűtés közben 1,1 g pirrol-2-karbonsav 6 ml dimetilformamiddal készített oldatával és 1,4 ml dietil-foszforcianidáttal (DEPC) kezelünk. A mélyvörös oldatot egy fél órán át zárt edényben tartjuk. A reakcióelegyet 80 ml jéghideg vízzel kezeljük, szűrjük, hogy a nem reagált cián-acctanilidet eltávolítsuk, majd 6 n sósavval savanyítjuk. A keletkezett csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk a nyersterméket etilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etanol-éter elegyből kristályosítjuk ál. Az így nyert ß-oxo-a-(fenilkarbamoil)-ß-(2-pirrolilj-propionitril azonos az I. példában leírt módszer szerint előállított termékkel. Op. 207-209°. 11. példa A szokásos adjuvans-arthritis-tesztben, melyet lényegében a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 137, 506 (1971) helyen leírtak szerint végeztünk, a védés a következőképpen történt: A változás %-a a kontrolihoz képest 1.-47 % 2.-58 % 3.-55 % 4.-59 % 5.-59 % 7.-42 % 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
