192545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-oxo-Ó.karbamoil-pirrol-propionitril-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
192 545 12 11 12. példa 14. példa Egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 kapszulát a következőképpen állítunk elő: Alkotórészek ß-oxo-a-(4-fluor-fenil-karbamoil)-ß-(2-pirroliI)-propionitril 25,0 g Tejcukor 207 g Kukoricakeményítő 80 g M agnézi um-sztca rá t 3,0 g Előállítás 15 Az összes poralakú alkotórészt egy 0,6 mm lyuk-méretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot először a magnézium-sztearáltal, majd ezt követően a tejcukorral és a keményítővel egy megfelelő keverős készülékben homogenizáljuk. Megfelelő töltőkészülékkel 2. számú kapszulákba egyenként 315 mg keveréket töltünk. Hasonló módon állíthatunk elő, olyan kapszulákat, melyek hatóanyagként más említett vegyület 100-200 mg-ját tartalmazzák. 13. példa 30 Egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 tablettát a következőképpen állíthatunk elő: Alkotórészek ß-oxo-u-(2,4-difluor-fcnil-karbamoil)-ß-(2-pirrolilj-propionitril Tejcukor Kukoricakeményítő Polietilén-glikol 6000 Magnézium-sztearát Desztillált víz 1.000,00 g 2.535 g 125 g 150 g 40 g szükség szerint. 40 45 Előállítás Az összes poralakú alkotórészt először egy 0,6 mm 50 lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, talkummal, magnézium-sztearáltal és a keményítő felével egy megfelelő keverős készülékben öszekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a poli(etiIén)g!ikol 55 260 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett pasztát a porkeverékhez adjuk és adott esetben további víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35°-on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szilán átszitáljuk, végül 60 osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. Hasonló módon állíthatunk elő, olyan tablettákat, amelyek hatóanyagként más, az előző példákban említett vegyülclekct tartalmaznak. A fájdalomcsillapító (antinociceptiv) hatás fenil-pbcnzokinonnnl indukált vonaglási szindrómával vizsgáltuk, Hendershot és Forsaith: J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237 (1959) szerint, a vizsgálatot a következőképpen módosítottuk: Egy éjszakán át éheztetett egereket 55 perccel a vonaglási szindróma indukálása után a hatóanyag 0,75 %-os metilcellulóz oldattal készített injekciójával kezeltünk, 1-50 mg/kg orális dózisban. A vonaglási szindrómát 0,25 ml fcnil-p-benzokinon (0,03 %) traganlos (0,4 %) szuszpcnziójával indukáltuk. 5 perccel ezután megkezdjük az indukált ingerek számolását és ezt 10 percen át végezzük. A vizsgált vegyület antinociceptil ED*» értéke az a dózis, amely az indukált ingerek frekvenciáját a kontrolihoz viszonyítva 50 %-kal csökkenti. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek, tautomerjeik, valamint sóik előállítására - mely képletben Py jelentése 2-pirrolil-csoport és Ph jelentése fenilcsoport, mely szubsztituálatlad vagy 1-2 azonos vagy különböző csoporttal szubsztituált fenilcsoport, mely szubsztituensek a következők lehetnek; halogénatom, trifluor-metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) (III) és (IV) általános képletü vegyületeket reagáltatunk Py ésPh jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy b) egy (VI) általános képletü vegyületet vagy ennek valamely reakcióképes származékát egy H-NH-Ph (VII) képletü aminnal kondenzálunk, a (VI) és (VII) általános képletekben Py és Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy c) egy (IX) általános képletü vegyületet vagy ennek valamely reakcióképes származékát (X) általános képletü vcgyülcllel kondenzálunk, a (IX) és (X) általános képletekben Py és Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, és kívánt esetben egy keletkezett enolt valamely bázissal alkotott sójává, vagy egy keletkezett enolsót a szabad enollá vagy valamely más, bázissal alkotott sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (II) általános képlelü vegyületek, taulomerjeik és sóik előállítására, mely képletben R3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy tri-íluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szusztituált vegyülclekböl indulunk ki és kívánt esetben egy kapott (II) általános képletü vegyületet sójává alakítunk. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás ß-oxo-a-(fenilkarbamoil)-ß-(2-pirrolil)-propionitriI vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületckből indulunk ki és kívánt esetben a kapott propionilrilszármazékot sérjává alakítjuk. 4. Az I. igénypont szerinti eljárás ß-oxo-a-(4-klorfcn.ilkarbamoi!)-ß-(2-pirrolil)-propionitril vagy sói 7
