192516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-3-cefém-karbonsav -hidroclorid monohidrát kristályos módosulatainak előállítására

1

192 516

2

O

Távolság d(A) Relatív sűrűségek

___________________I/I>

13.97

1.00

7.10

.49

6.50

.01

6.08

.01

5.65

.15

5.40

.40

4.69

.43

4.51

.03

4.38

.03

4.23

.50

4.04

.03

3.78

.66

3.61

.44

3.48

.29

3.41

.18

3.27

.04

3.07

.12

2.93

.06

2.86

.18

2.74

.03

2.61

.06

2.56

.13

2.42

.10 b

2.31

.13

2.22

.06

2.15

.04

2.05

.07

1.992

.03

1.946

.03

1.885

.06 b

1.790

.01

1.748

.03

1.708

.01

6. Példa

Cef al ex in-h i d r aki or i d -'in on ahid r át

7,0 g isósavgázt oldunk szobahőmérsékleten 100 ml metanolban. A metanol vízmentes (a Karl Fischer analízis kevesebb mint 0,12 súlyiszázalékot mutat.) Ezután 35,2 g cefalexin-monohidrátot adunk a reakció elegyhez. Az anyag oldódik. A cefalexin-hidroklorid meitanol-szolvát kristályosodása körülbelül 15 perccel később, cefalexin-hidrokloridjmonohidráttal való beoltás után következik be. A kristályosodási hő miatt a hőmérséklet 22 °C- ról 30 °C-ra emelkedik. Három órás, szobahőmérsékleten való állás uitán a termiéket kiszűrjük, majd hideg metanollal mossuk. Az NMR vizsgálatok a metanol-szolvát kezdeti ikialakulását mutatják.

A fentiék szerint készített metanol szolvátot három napra 28 °C-os, körülbelül 35%-os relatív nedvesség-tartalmú levegő atmoszférába helyezve 18,1 g kristályos cefalexin-hidroklorid-monohidrátot kapunk, melynek NMR és IR spektruma megegyezik a 2. példában kapott termékével.

7. Példa

Cefalexin-hidroklorid-izopropanolát 300 g cefalexin-dimetilformamid-diszolváto't iszapolunk 2 215 ml izopropanólban, majd 13 °C-ra hűtjük. 190 ml tömény sósavat adunk gyorsan, cseppenként a reakció-elegyhez 13 és 17 °C között. Miután a hozzáadást befejeztük, sárga oldat keletkezik. Ezt az oldatot 20 JC-ra melegítjük és lassan ke ver te tjük. Cefalexin-hidraklorid izporpanol-iszolvát kristályosodik ki vastag iszap formájában, ezt szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, hexánnal kezeljük, 200 ml izopropanolt adunk hozzá, további három órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük és szűrjük. A terméket ezután 1:1 ítérfogatarányú izopropanol-hexán eleg-gyel (2x100 ml) mossuk. A kitermelés 254,1 g.

A Debye-Scherrer kamerával, nikkellel

O

szűrt 1,5418 A-ös réz cél-csővel végzett röntgen-diffrakciós mérés adatait az alábbiakban közöljük.

O

Távolság d(A)_________Relatív sűrűségek I/h

14.61

1.00

7.44

.17

6.15

.06

5.70

.27 b

4.68

.30

4.40

.12

4.29

.12

4.10

.09

3.97

.06

3.83

.33

3.69

.12

3.53

.09

3.43

.18

3.25

.06

3.04

.09

2.96

.02

2.80

.08

2.69

.03

2.56

.09

2.50

.02

2.43

.02

2.35

.02

2.27

.08

2.21

.03

2.13

.02

2.05

.03

8. Példa

Cefalexin-hidroklorid-monohidrát

A 7. példában előállított izopropanolát termékből 35 g-ot a „Lab-Line” márkanéven eladott lebegőágyas szárítóba töltünk, majd 24—27 C közötti hőmérsékleten hagyjuk nedvesedni. 18,5 óra elteltével a végtermék NMR-es vizsgálata azt mutatja, hogy a kiinduló izopropanolát 54 százaléka átalakult kristályos hidroklorid monohidráttá.

9. példa

Cefalexin-hidroklorid a-propanol-'szolvát

35,2 g cefalexin monohidrátot iszapolunk

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6