192516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-3-cefém-karbonsav -hidroclorid monohidrát kristályos módosulatainak előállítására
1 192 516 2 el 150 ml vízmentes n-propanolban, körülbelül 10 °C-ra hűtjük és 6,1 g sósavgázzal kezeljük. Az így kapott oldatot a 7. példában előállított izopropanolát-szolváttal oltjuk be. További 50 ml n-propanolt adunk hozzá, és a reakció-elegyet szobahőmérsékleten további három órán át kevertetjük, miközben a kívánt n-propanol szolvát iszap formájában kikristályosodik. Az iszapot két órán át hűtjük, és 39,1 g címben szereplő vegyületet izolálunk. Az NMR-es vizsgálat szerint az anyag n-propanolát-szolvát. A kapott anyag röntgen-diffrakciós vizsgálatát a metanolátnál ismertetett módon végezve a következő eredményeket kapjuk: ________d(A)__________________I/h___________ 14.92 1.00 7.58 .41 6.27 .06 5.96 .13 5.57 .34 4.65 .59 4.38 .41 4.23 .44 4.06 .41 3.78 .59 3.66 .06 3.50 .13 3.46 .22 3.41 .16 3.23 .06 3.08 .11 2.96 .03 2.81 .03 2.76 .05 2.67 .02 2.60 .06 2.53 .06 2.47 .03 2.37 .03 2.33 .03 2.25 .02 2.18 .11 2.03 .02 1.986 .03 1.904 .05 1.882 .03 1.820 .02 1.777 .02 1.735 .02 10. Példa Cefalexin-hidroklorid-monohidrát A 9. példában kapott terméket levegőn hagyjuk száradni 30—35 °C-on, körülbelül 35° o relatív nedvesség-tartalom mellett. 15 nan elteltével az NMR vizsgálatok azt mutatják, hogy az u-propranolát-szolvátnak körülbelül 73%-a átalakult a címben szereplő monohidrát végyü 1 e11é. 11. Példa Tabletta azonnal felszabaduló termékhez Adalékanyag mennyiség A 2. példából származó cefalexin-hidroklorid-monohidrát (850 meg cefalexin,'mg) 617.7 mg Povidone 12.6 mg Karboximetil-cellulóz-nátrium-só (keresztkötéses) 26.0 mg Sztearinsav 12.6 mg Magnézium-sztearát 6.3 mg A cefalexin-hidroklorid-monohidrátot povidonnal granuláljuk diklórmetánban. Szárítás és osztályozás után a szemcséket egyforma méretre őröljük a többi adalékanyaggal és összepréseljük. 12. Példa Tabletta készítmény Adalékanyag mennyiség Cefalexin-hidroklorid-monohidrát (2. példa) 617.7 mg Povidone 12.6 mg EmcosoyR (kötőanyag zsírtalanított szójababból; Edward Mendell Co., Inc.) 26.0 mg Sztearinsav 12.6 mg Magnézium-sztearát 6.3 mg A fenti adalékanyag okát all. példában leírt módon összekeverjük és tablettává préseljük. 13. Példa Adalékanyag mennyiség Cefalexin-hidroklorid-monohidrát (2. példa) 617.7 mg Povidone 12.6 mg Keményítő 26.0 mg Sztearinsav 12.6 mg Magnézium-sztearát 6.3 mg Az adalékanyagokat a 11. példában leírt módon keverjük össze. A kapott tablettákat hidroximetil-cellulózzal borítjuk azonnal felszabaduló antibaikteriális gyógyászati készítményként való felhasználás céljaira. 14. Példa Kapszula készítmény Adalékanyag mennyiség Cefalexin-hidroklorid-monohidrát 450 mg Povidone 10 mg Magnézium-sztearát 5 mg Az adalékanyagokat homogénre keverjük, majd hosszúkás zselatin kapszulába töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás kristályos, a következő röntgen por-diffrakciós jellemzőkkel rendelkező 7- -(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metál-3-cefem-4-karbo>nsav-hidröklorid-monohidrát (cefalexin-hidroklorid-monohidrát) előállítására, azzal jellemezve, hogy a kristályos cefalexin-hidroklorid 1—4 szénatomos alkanol-szolvátját hidráljuk, 10—50% relatív nedvességtartalmú atmoszférába helyezve. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályos hidroklorid 1—2 szénatomos alkanol-szolvátját hidratáljuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szolvátként etanol-sz'olvátot alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
