192469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok és közti termékeik előállítására
1 192 469 2 rész szerint előállított 3,36 g kristályos terméket adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át reagáltatjuk. Ezután 41 ml vizet adunk a reakció keverékhez és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 4,5-re beállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 20 5 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázishoz ezután 2,4 g mezitilénszulfonsav-dihidrátot adunk, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. A képződött kristályokat kiszűrjük és 5 ml etil-acetáttal Í0 mossuk. A kitermelés 7,18 g (90,5%) pivaloiloxi-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-3-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil-A3 -cefém-4-karboxilát-mezitilén-szulfonsav-só, amelynek olvadáspontja bomlás közben 218—220 °C. *5 IR spektrum (KBr) cm-1 : v c=0 1782,1745, 1680. 4. példa 1. 88,8 ml acetonban 29,6 g 7-amino-3-(5-metil-1.2.3.4- tetrazol-2-il)-metil-A3 -cefém-4-karbonsavat 20 szuszpendálunk, és az így kapott szuszpenzióhoz 5 C-on 15,2 g l,8-diaza-bicik-lo[5.4.0]-7-undecént csepegtetünk. A keveréket 5—10 °C-on 30 percig reagáltatjuk, majd 0 °C-ra lehűtjük, 24,2 g pivaloiloxi-metiljodidot adunk hozzá és a keveréket 15—17 C-on 25 20 percig reagáltatjuk. A reakciókeverékhez körülbelül 5 perc alatt 385 ml etil-acetátot csepegtetünk, majd 2,37 g piridint adunk hozzá és az elegyet 5 percig keverjük. Az így képződött oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet —5 °C-ra lehűtjük. A lehűtött 30 szűrlethez a 3. példa 1. része szerint előállított 33,6 g kristályos terméket adunk, és az így kapott keveréket —5 —0 °C-on 1 órán át reagáltatjuk. 2. Az 1. rész szerint kapott reakciókeverékek hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amelyet úgy készítünk 35 el, hogy 19,6 g 85 súly%-os foszforsavat adunk 207 ml vízhez, és az oldat pH-értékét 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re beállítjuk. Az így kapott keveréket 25-27 °C-on 3 órán át reagáltatjuk, miközben 20%-os vizes kálium-karbonát-oldattal 6,2 - 6,5 40 pH-értéken tartjuk. Ezután a pH-értékét sósavval 3,0-ra beállítjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és 148 ml vízzel mossuk. Az így kapott szerves fázishoz 21,3 g mezitilén-szulfonsav-dihidrátot adunk, és az elegyet 20-22 °C-on 1 45 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3x44 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 61,9 g (78,0% kitermelés) pivaloiloximetil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-3-(5-metil-1.2.3.4- tetrazol-2-il)-metil-A3 -cefém-4-karboxilát-me- 50 zitilén-szulfonsav-sót kapunk, olvadáspontja bomlás közben 218-220 °C. IR spektrum (KBr) cm 1 :v oo 1782,1745,1680. 5. példa A 4. példa 1. része szerint előállított reakciókeve- 55 réket egy oldatba öntjük, amit úgy készítünk, hogy 19,6 g 85 súly%-os foszforsavat és 88,8 g nátrium-kloridot 266 ml vízhez adunk és a pH-értékét 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5,3-ra beállítjuk. Az így kapott keveréket 25—27 °C-on 3 órán át reagáltat- 60 juk, miközben 20%-os vizes kálium-karbonát-oldattal 4,8—5,0 pH-értéken tartjuk. Ezután a pH-értékét sósavval 3,0-ra beállítjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és 148 ml vízzel mossuk. Az így kapott szerves fázishoz 21,3 g meziti- 65 lén-szulfonsav-dihidrátot adunk, és az elegyet 20—22 °C-on 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3x44 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. A kitermelés 61,9 g (78,0%) pivaloiloxi-metil-7-[2- -(2-ammo-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-3-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil-A3 -cefém-4-karboxilát-mezitilén-szulfonsav-só, amelynek olvadáspontja bomlás közben 220 ‘t. IR spektrum (KBr) cm-1 :r>CO 1782,1745,1680. 6. példa 1. A 4. példa 1. része szerint előállított reakciókeverékhez 200 ml jeges vizet adunk és az így kapott elegyet jeges hűtés közben 3 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml dietil-étert adunk, a képződött kristályokat kiszűrjük és dietiléterrel mossuk. így 59,5 g kristályos terméket kapunk. A termék fizikai jellemzői a következők: IR spektrum (KBr) cm-1 : v c=0 1780, 1750; Vékonyréteg-kromatogram: Rf-érték = 0,69 (kifejlesztő oldószer: benzol-etilacetát-metanol, 10:103, lemez:Merck, No. 5715). 2. Készítünk egy oldatot úgy, hogy 19,6 g 85 súly%os foszforsavat 207 ml vízhez adunk, és a pH-értékét 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re beállítjuk. Ehhez az oldathoz adjuk a fenti 1. rész szerint előállított 59,5 g kristályos termék 385 ml etil-acetáttal készített oldatát. Miközben a keveréket 20%-os vizes kálium-karbonát-oldattal 6,2-6,5 pH-értéken tartjuk, azt 25—27 ‘fc-on 2 órán át reagáltatjuk. Ezután a pH-értékét sósavval 3,0-ra beállítjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és 148 ml vízzel mossuk. Ezután 21,3 g mezitilénszulfonsav-dihidrátot adunk a szerves fázishoz, és az elegyet 20-22 °C-on 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3x44 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 55,5 g pivaloil-oxi-metil-7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-3-(5-metil-1,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil-A3 -cefém-4-karboxilátmezitilén-szulfonsav-sót kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 218—220 °C. IR spektrum (KBr)cm-1 :^c=0 1782,1745,1680. 7. példa 1. 13 ml vízmentes metilén-dikloridban 6,0 g 2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamidot szuszpendálunk. Az így kapott szuszpenzióhoz 15—20 °C-on szulfolán és vízmentes metilén-diklorid 1:1 térfogatarányú 10,3 ml oldószerkeverékét adjuk, amely 2,72 g bórtrifluoridot tartalmaz, és az így kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 10 percig reagáltatjuk. Ezután a keverékhez 4,10 g pivaloiloximetil-7-amino-3-(5-meti]-l ,2,3,4-tetrazol-2-il)-metil-A3-cefém-4-karboxilátot tartalmazó 13 ml vízmentes metilén-dikloridot adunk, és a keveréket 30-35 “t-on 2,5 órán át reagáltatjuk. A reakciókeveréket 15 ml jeges vízbe öntjük, és a pH-értékét telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5,5-re beállítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 60 ml etil-acetátban feloldjuk, és ehhez az oldathoz 2,36 g mezitilén-szulfonsav-dihidrátot adunk. Az így kapott elegyet 30 percig ke-6
