192469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok és közti termékeik előállítására

1 192 469 2

anyagot kiszűrjük és a vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz 20 ml etilacetátot adunk és a kivált kristályokat kiszűrjük.

8,6 g (66,2% kitermelés) 2-hidroxi-imino-3-oxo-butiramidot kapunk, amelynek olvadáspontja 96—97 °C. 5

IR spektrum (KBr) cm-1: v c=0 1670;

MMR spektrum (d6-DMSO) 5-érték: 2,26 (3H, s, CH3CO—), 7,46

(1H, széles s, -CONH2), 7,62 (1H, széles s, -CONH2), 12,60 (1H, s, =N-OH). 10

2. 20 ml vízben 6,5 g 2-hidroxi-imino-3-oxo-butiramidot és 5,6 g vízmentes nátrium-karbonátot 20 <t-on feloldunk. Az így kapott oldathoz 20—25 °C-on 6,6 g dimetil-szulfátot adunk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. 15 A képződött csapadékot kiszűrjük, a csapadékhoz 100 ml metanolt adunk és az így kapott keveréket 40-50 °C-on 30 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz 20 ml eta- 20 nőit adunk és a képződött kristályokat kiszűrjük. így 5,2 g (72,2% kitermelés) 2-szin-metoxi-imino-3-oxobutiramidot kapunk, amelynek olvadáspontja 156-157 °C.

IR spektrum (KBr) cm^1: v £=o 1700, 1670; 25 MMR spektrum (d6 -DMSO) 5-érték: 2,26 (3H, s, CH3CO-), 3,96 (3H, s, O-CH3), 7,46 (1H, széles s, -CONH2), 7,58 (1H, széles s, -CONH2).

3. 36 ml tetrahidrofuránban 7,2 g 2-szin-metoxi-imino-3-oxo-butiramidot szuszpendálunk, és a szuszpen- 30 zióhoz keverés közben 40 °C-on 0,8 g brómot adunk. Amikor a bróm szinte eltűnt, 25—30 °C-on keverés közben további 7,2 g brómot adunk a szuszpenzióhoz. A szuszpenziót a fenti hőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk és az oldószert csökkentett nyomáson 35 ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz 50 ml etilacetátot és 20 ml vizet adunk és a pH-értékét telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist 40 vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz diizopropiléter-etilacetát (1:1) oldószerkeverék 20 ml-ét adjuk és a képződött kristályokat kiszűijük. 9,2 g (82,1% kitermelés) 4-bróm-2-szin-me- 45 toxi-imino-3-oxo-butiramidot kapunk, amelynek olvadáspontja 112—113 °C.

IR spektrum (KBr) cm-1 : v £=Q 1715,1660;

MMR spektrum (d6— DMSO) 5-érték: 4,02 (3H, s, -OCH3), 4,58 (2H, s, BrCH2CO—), 7,72 (2H, szé- 50 les s, -CONH2).

4. 13,5 ml etanolban szuszpendálunk 4,5 g4-bróm-2- szin-metoxi-imino-3-oxo-butiramidot. A szuszpenzióhoz 1,5 g tiokarbamidot adunk, és az így kapott keveréket 20—30 °C-on 1 órán át reagáltatjuk. A kivált 55 kristályokat kiszűrjük, etanollal mossuk, majd 25 ml vízben szuszpendáljuk. Az így kapott szuszpenzió pH-értékét telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal 6,0-ra beállítjuk. A képződött kristályokat kiszűrjük és 15 ml víz-metanol (1:1) oldószerkeverék- 60 bői át kristályosítjuk. így 2,9 g (71,8% kitermelés)

2-(2-amino-tiazol-4-il>2-szin-metoxi-imino-acetami-dot kapunk, amelynek olvadáspontja 208—209 °C.

IR spektrum (KBr) cm-1 : v c=0 1665;

MMR spektrum (d6 -DMSO) 5-érték: 3,84 (3H, s, 65- OCH3), 6,75 (1H, s, (c) csoport), 7,26 (2H, széles s, -NH2), 7,61 (1H, széles s, -CONH2), 7,91 (1H, széles s, -CONH2 ).

Az 1. táblázat szerinti vegyületeket a fentiekhez hasonló módon állítjuk elő.

2. példa

1. 3,6 g hidrogén-kloridot tartalmazó 43 ml metanolban 14,4 g 2-szin-metoxi-imino-3-oxo-butiramidot szuszpendálunk, és az így kapott szuszpenzióhoz 30 'ton, 1 óra alatt 16,0 g brómot csepegtetünk. A szuszpenziót a fenti hőmérsékleten még 30 percig reagáltatjuk, majd jeges hűtés közben 43 ml 1,4-dioxánt és 22 ml vizet adunk a reakciókeverékhez és ezután a pH-értékét vizes ammóniaoldattal 3,0—4,0-re beállítjuk. A keverékhez 7,6 g tiokarbamidot adunk és a keveréket 30 “ton 2 órán át reagáltatjuk, miközben a pH-értékét vizes ammóniaoldatta] 3,0 és 5,0 között tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 5 °C-ra lehűtjük és a pH-értékét vizes ammóniaoldattal

6,5-re beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és víz-l,4-dioxán (1:1) oldószerkeverékkel mossuk, így 18,5 g (64,2% kitermelés) 2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-szin-metoxi-imino-acetamid-l,4-dioxán-adduktumot kapunk, amelynek olvadáspontja 196—198 °C.

IR spektrum (KBr) cm-1 : v 00 1690;

MMR spektrum (d6-DMSO) 5-érték: 3,55 (8H, s,

(d) csoport), 3,83 (3H, s, -OCH3), 6,70 (1H, s,

(c) csoport), 7,16 (2H, széles s, -NH2), 7,48 (1H, széles s, -CONH2), 7,77 (1H, széles s, —CONH2).

2. Az 1. rész szerint előállított 14,4 g 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamid-1,4ndioxánadduktumot 18 ml víz és 18 ml metanol oldószerkeverékből átkristályosítunk. így 8,6 g (86,0% kitermelés) 2-(2-amino-tiazoM-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 208-209 °C. A termék fizikai jellemzői (IR, MMR spektrum) az

1. példa 4. része szerinti előállított termékével azonosak.

3. A fenti 1. rész szerint előállított 1 g 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-m etoxi-imino-acetam id -1,4-dioxánadduktumot 40 °C-on 5 ml metanolban szuszpendálunk, és az így kapott szuszpenziót a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük, és az így kapott kristályokat kiszűrjük. 89,2%-os kitermeléssel kapjuk a 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamidot, olvadáspontja 223,5—225 ‘t. A termék fizikai jellemzője (MMR spektrum) az 1. példa 4. része szerint előállított termékével azonos.

3. példa

1. 30,6 g bórtrifluoridot tartalmazó 60 ml szulfolán — 60 ml vízmentes metiléndiklorid oldószerkeverékhez 30,0 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxiimino-acetamidot adunk. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk és a képződött kristályokat kiszűrjük. A kristályokat 300 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 1 órán át keverjük és a kristályokat kiszűrjük, 2X60 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 42,3 g kristályos terméket kapunk.

IR spektrum (KBr) cm“1: 1680, 1650, 1620, 1200-1000.

2. 41 ml etil-acetátban feloldunk 4,10 g pivaloiloxi-metil-7-amino-3-(5-metil-l ,2,3,4-tetrazol-2-il)metil-A3-cefém-4-karboxilátot, és az oldathoz az 1.

5