192469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok és közti termékeik előállítására
1 192 469 2 A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok például az [A] reakcióvázlat szerint. A találmány szerint előállított (II) általános képletű vegyületek új vegyületek, és értékes köztitermékek hasznos cefalosporinok, például az (1) általános képletű cefalosporinok előállításához. Az [A] reakcióvázlat képleteiben R1, R2 és X jelentése a fenti, Z halogénatom vagy egy -OR1 vagy —SR1 általános képletű csoport — a képletben R1 a fenti jelentésű — és a hullámvonal szín-vagy antiizomer vagy ezek keveréke. 1. A (VI) általános képletű vegyületek előállítása A (VI) általános képletű nitrozovegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet nitrozálószerrel kezelünk. A reakciót általában oldószerben végezzük, az alkalmazott oldószernek a reakcióra inersnek kell lenni, ilyen például a víz, ecetsav, benzol, metanol, etanol, tetrahidrofurán és hasonlók. Az oldószerek közül kettőnek vagy többnek a keveréke is alkalmazható. A reakcióban alkalmazott előnyös nitrozálószerek a salétromossav és származékai, például a nitrozil-halogenidek, így nitrozil-klorid, nitrozil-bromid és hasonlók; alkálifém-nitritek, így nátrium-nítrit, káliumnitrit és hasonlók; és az alkil-nitritek így butil-nitrit, pentil-nitrit és hasonlók. Ha nitrozálószerként alkálifém-nitritet használunk, akkor a reakciót előnyösen szervetlen vagy szerves sav, így sósav, kénsav, hangyasav, ecetsav, vagy hasonlók jelenlétében végezzük. Ha nitrozálószerként alkil-nitritet használunk, akkor a reakciót előnyösen egy erős bázis, így alkálifém-alkoxid jelenlétében végezzük. A reakció 0—30 °C-on 10 perc — 10 óra időtartam alatt végbemegy. 2. A (VII) általános képletű vegyületek előállítása A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel reagáltatunk. A reakciót a szokásos módon végezhetjük és az —20 °C — 60 °C hőmérsékleten 5 perc — 10 óra időtartam alatt rendszerint végbemegy. Bármely oldószer használható, amennyiben a reakciót nem érinti hátrányosan, ilyen oldószerek például az éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és hasonlók; alkoholok, így metanol, etanol és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, így kloroform, metiléndiklorid és hasonlók; észterek, így etil-acetát, butilacetát és hasonlók; amidok, így N,N-dimetil-formamid, N,N-dímetil-acet-amid és hasonlók; víz; stb. A fenti oldószerek közül kettőnek vagy többnek a keveréke is alkalmazható. A reakcióban használt alkilezőszerek például a rövidszénláncú alkil-halogenidek, így metil-jodid, metil-bromid, etil-jodid, etil-bromid és hasonlók; dimetil-szulfát, dietil-szulfát; diazo-metán. diazo-etán; metil-p-toluolszulfonát és hasonlók. Ha a reakcióban más alkilezőszert használunk mint diazo-metánt vagy diazo-etánt, akkor a reakciót előnyösen szervetlen vagy szerves bázis, például alkálifém-karbonát, így nátriumkarbonát, kálium-karbonát vagy hasonlók; alkálifémhidroxid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonlók; trietil-amin; piridin; N,N-dimetil-anilin; vagy hasonlók jelenlétében végezzük. A (VII) általános képletű vegyüleleket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet ammóniát vagy egy primer amint használva, önmagában ismert módon amidálási reakciónak alávetünk. 3. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állít- 5 juk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel kezelünk. A reakciót általában oldószerben végezzük, az alkalmazott oldószer — amely a reakciót nem érinti hátrányosan — például halogénezett szénhidrogén, 10 így metilén-diklorid, kloroform és hasonlók; szerves karbonsavak, így ecetsav, propionsav és hasonlók; éterek így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és hasonlók; alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol és hasonlók; stb. Ezek közül az oldószerek közül 15 kettőnek vagy többnek a keveréke is alkalmazható. A reakció 0—50 °C-on, 30 perc — 24 óra időtartam alatt általában végbemegy. Az alkalmazott halogénezőszerek például a halogének, így bróm, klór és hasonlók; szulíuril-halogeni- 20 dek, így szulfuril-klorid és hasonlók; hipohalogénessavak vagy alkálifém-hipohalogenitek, így a hipoklórossav, hipobrómossav, nátrium-hipoklorid és hasonlók; N-halogénezett-imidvegyületek, így N-bróm-szukcinimid, N-klór-szukcinimid, N-bróm-ftálimid és 25 hasonlók; perbromid-vegyületek, így piridinium-hidrobromid-perbromid, 2-karboxi-etil-trifenil-foszfoniumperbromid és hasonlók, stb. 4. A (II) általános képletű vegyületek előállítása A (II) általános képletű vegyületeket úgy állít- 30 juk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet tiokarbamiddal reagáltatunk. A reakciót általában oldószerben végezzük, oldószerként bármely oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem érinti hátrányosan. Ilyen oldószerek a 35 víz; alkoholok, így metanol, etanol és hasonlók; ketonok, így aceton és hasonlók; éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és hasonlók; amidok, így N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid és hasonlók; N-metil-a-piádon és hasonlók. A fenti oldó- 40 szerek közül kettőnek vagy többnek a keveréke is használható. A reakció olykor könnyen végbemegy savelvonószer hozzáadásával. Az alkalmazott savelvonószerek például szervetlen vagy szerves bázisok, így alkálifém- 45 hidroxidok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, trietilamin, piridin, N,N-dimetil-anilin és hasonlók. A reakció 0 — 100 °C-on 148 óra, előnyösen 1-10 óra alatt általában végbemegy. A tiokarbamidot 1 mól (IV) általános képletű ve- 50 gyületre 1 mól — több mól arányban alkalmazhatjuk. Amint már említettük a (II) általános képletű vegyületek szin-izometjei szelektíven, nagy kitermeléssel, kis költséggel előállíthatok. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a pél- 55 dákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. 1. példa 1. 35 ml vízben feloldunk 10,1 g acetoacetamidot, és az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 6,9 g 60 nátrium-nitritet adunk, majd a kapott keverékhez 0 — 5 °C-on, 30 perc alatt, keverés közben 25 ml 4 n kénsavat csepegtetünk. A csepegtetés befejezése után a keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk és a pH-értékét telített vizes nátrium-hidrogén- 65 karbonát-oldattal 6,0-ra beállítjuk. Az oldhatatlan 4
