192469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok és közti termékeik előállítására
1 2 192 469 így nitro-metán, nitro-etán, nitro-propán és hasonlók; éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, etilénglikol-dimetiléter, anizol és hasonlók; észterek, így etil-formiát, dietil-karbonát, metil-acetát, etil-acetát, dietil-oxalát, etil-klóracetát, butuk-acetát és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, így metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán és hasonlók; nitrilek, így acetonitril, propionitril és hasonlók; ketonok, így aceton és hasonlók; szulfolán; stb. Ezek közül előnyösek a nitro-alkánok, észterek, nitrilek, halogénezett szénhidrogének és a szulfolán. Kívánt esetben a fenti szerves oldószerek közül kettőnek vagy többnek a keveréke is használható. Használható továbbá oldószerként egy fenti szerves oldószer és a bórtrifluorid komplex vegyülete is. A (II) általános képletű vegyület alkalmazandó mennyisége 1 mól (III) általános képletű vegyületre általában 0,7-5 mól, előnyösen 1-3 mól. A bórtrifluoridnak vagy komplex vegyületének alkalmazandó mennyisége 1 mól (II) általános képletű vegyületre általában 1-3 mól. A reakció —10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten általában 10 perc és 20 óra között végbemegy. Ennél a reakciónál a (II) és (III) általános képletű vegyületek és a bórtrifluorid (vagy a bórtrifluorid komplex vegyülete) beviteü sorrendje nem kritikus. Előnyösen azonban először a (II) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a bórtrifluoriddal vagy komplex vegyületével, majd az így kapott reakcióterméket reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. Előnyösen továbbá úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyület és a bórtrifluorid vagy komplex vegyülete reakciójából kapott vegyületet izoláljuk és ezt az izolált vegyületet reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. Ebben az esetben 1 mól (II) általános képletű vegyületre a bórtrifluoridnak vagy komplex vegyületének alkalmazott mennyisége 2 vagy több mól, előnyösen 2-3 mól. A (II) általános képletű vegyület és a bórtrifluorid vagy komplex vegyülete reakciójából származó vegyülettel 1 mól (III) általános képletű vegyületre általában 1 -2 mól mennyiségben a (II) általános képletű vegyületben kifejezve) alkalmazzuk, ii) Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyület előállítására szolgáló eljárással kapott (III) általános képletű vegyületet a találmány szerinti eljárásban izolálás nélkül alkalmazzuk mint kiindulási vegyületet, akkor az alábbi módszer előnyösebb eredményt ad, mint amikor egy izolált (III) általános képletű vegyület a kiindulási vegyület. Egy (Ha) általános képletű vegyületet (szin-izomer) - a képletben R2 a fenti jelentésű - bórtrifluoriddal vagy ennek egy komplex vegyületével reagáltatunk, az így kapott vegyületet egy első műveletben egy fenti szerves oldószerben —50 — 0 °C hőmérsékleten egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így egy (b) általános képletű (feltételezett szerkezet) köztiterméket - a képletben R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek - kapunk, majd a reakciókeveréket egy második műveletben 0—50 °C-on, 4,5-6,7 pH-értéken, víz és szerves oldószer keverékében tovább reagáltatjuk, így kapjuk a megfelelő (I) általános képletű cefalosporint vagy sóját nagy tisztaságban és nagy kitermeléssel. Ily módon ha kiindulási vegyöletekként a nem izolált (III) általános képletű vegyületet használjuk is, a fenti ii) eljárással megakadályozhatjuk, hogy a köztiteimék bomlást szenvedjen, s így a találmány cél- 5 ját elérhetjük. A bórtrifluorid komplex vegyületeiként ennél a reakciónál a fent említettek használhatók. Az alkalmazott (III) általános képletű vegyület mennyisége, a bórtrifluoridnak vagy komplex vegyületének meny^ 0 nyisége és a (Ila) általános képletű vegyület és bórtrifluorid vagy komplex vegyülete reakciójából kapott vegyület mennyisége a fentiekben említett. A vizet és a szerves oldószert tartalmazó oldószerkeverékként használható víz és a fent említett szer- 15 yes oldószerek keveréke, elsősorban előnyösek a kétfázisú rendszert képező oldószerkeverékek. Ha a reakciót (a második műveletet) vizet és szerves oldószert tartalmazó oldószerkeverékben 4,5- -6,7 pH-értéken 0—50 °C-on végezzük, akkor a 20 pH-értéket megfelelően ellenőrizzük és az általában használatos bázis és|vagy puffer alkalmazásával a fenti pH-tartományban tartjuk. Ebben az esetben a reakciót előnyösen 6,2-6,5 pH-értéken végezzük. Ha a reakciót 4,5-6,0 pH-tartományban végezzük, akkor 35 a pH-értéket előnyösen egy só jelenlétében állítjuk be. Az ennél a reakciónál használt bázisok a pH-érték beállításához általában alkalmazott szervetlen bázisok, például alkálifém-karbonátok, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát és hasonlók; alkálifém-hid- 30 rogén-karbonátok, így nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és hasonlók, alkálifén-hidroxidok így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és hasonlók; alkálifém-foszfátok, így nátrium-dihidrogén-foszfát, dinátrium-hidrogén-foszfát, trinátrium- 35 foszfát, kálium-dihidrogén-foszfát, dikálium-hidrogén-foszfát, trikálium-foszfát; és alkálifém-acetátok, így nátrium-acetát, kálium-acetát és hasonlók. A puffer olyan pufferoldatokra vonatkozik, amelyeket általában alkalmaznak a pH-érték beállításához, ilyenek 40 a foszforsavat, bórsavat, ecetsavat, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt vagy hasonlókat tartalmazó pufferoldatok. A reakcióban alkalmazott sók lehetnek szervetlen sók, így nátrium-klorid és hasonlók. Az első művelet, amelynél a reakciót —50 °C — 45 o °C-on szerves oldószerben végezzük, rendszerint végbemegy 10 perc és 10 óra között. Ebben az esetben a reakció rövidebb idő alatt végbemegy, ha a reakcióhőmérséklet magasabb lesz, így a reakció rendszerint befejeződik 1 óra alatt —5 °C — 0 °C hőmér- 50 sékleten. A második művelet, amelynél a reakciót 0 °C — 50 t hőmérsékleten végezzük, rendszerint 10 perc és 20 óra között megy végbe. Az így előállított (I) általános képletű cefalosporinok vagy sóik a szokásos módon izolálhatok és tisz- 55 títhatók, majd kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3 karboxi-védőcsoport, a szokásos módon, könnyen átalakítható olyan megfelelő vegyületté vagy sóvá, amelynek képletében R3 hidrogénatom. 50 A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik valamennyi optikai izomerjének, racém vegyületének, összes kristályformájának és hidrátjának az előállítása. b) A (II) általános képletű vegyületek előállítása 65 3
