192449. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítáásra
1 2 192 449 ban volt jelen). 2) 6 r ' ecetsavban feloldunk az 1) rész szerint előállított 1,13 g 4-bróm-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, és az így kapott oldathoz 10 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 15-20°C-on tartjuk, 0,41 g nátrium.nitritet adagolunk. Ezután a keveréket szobahőmérsékleten 50 percig reagáltatjuk, majd 30 ml etil-acetátot és 20 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az így kapott maradékot 10 ml dietil-éterben feloldjuk. Az oldathoz 6 ml 6,8 súly%-os dietil-éteres diazo-metán-oldatot adunk és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gel C-200, eluens*. n-hexán-etilacetát) tisztítjuk. Így 0,53 g (39.9%- kitermelés) 4-bróm-2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-ctilésztert kapunk olajos termék formájában. A termék fizikai tulajdonságai (IR, MMR spektrum) a 2. hivatkozási példa 2) része szerint előállított vegyületével azonosak. 3) 2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-etilésztert állítunk elő, 4-bróm-2-szin-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert az 1. hivatkozási példa 3) része szerint reagáltatva. Ennek a vegyületnek a fizikai tulajdonságai (olvadáspont, IR, MMR spektrum) a 2. hivatkozási példa 2) része szerint előállított vegyületével azonosak. 4) Előállítjuk továbbá a következő vegyületet, a reakciókat a fenti 1), 2) és 3) részek szerint végezve 2-(2amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-fenilészter olvadáspont 130-134°C,, IR spektrum (KBr) cm’ , v C=0, 1670, 1605, MMR spektrum (d^-DMSO) o -érték: 3,93 (3H, s -OCH3), 6 97 (tH, s, (f) csoport), 7,41 (2H, széles s, ^NH2), 7,58 (5H, s, -C^H^), 5 5. Hivatkozási példa 1) 10 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 1,75 g 2-hidroxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, és az így kapott oldathoz 1,38 g kálium-karbonátot adunk. Ezután a keverékhez jeges hűtés közben 1,81 g terc-butil-klóracetátot adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. A reakciókeveréket 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2x30 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gel C-200 eluens n-hexán-benzol) tisztítjuk. 2,11 g (72,9% kitermelés 2-szin-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert kapunk olajos termék formájában . IR spektrum (tisztán) cm’1, v C=0,1750, 1660, 1600 MMR spektrum (CDCU) s -érték: 1,34 (3H, t, J = 7Hz, -CH?CHA 1,50 (9H, s, -C(CH3)3, 2,39 (311, s, CHÍCíX), 3,12 (2H, q, J % 7HÍ, -CIUCIU), 4,69 (2H, s, -OCH-CO-). 2) 45 ml 1 4-dioxánban feloldunk 2,89 g 2-szin-terc-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60-butoxi-karboníl-metoxi-imino-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, az így kapott oldathoz 3,20 g piridinium-hidrobromid-perbromidot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott maradékhoz 50 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 5 súly% os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd 50 ml vízzel, és végül 50 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gel C-200 eluens: n-hexán benzol) tisztítjuk. 2,05 g (55,8% kitermelés) 4-bróm-2-szin-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-3- -oxo tiovajsav-S-etilésztert kapunk olajos termék formájában. , ÍR spektrum (tisztán) cm’ . v C=0, 1730, 1660. MMR spektrum (CDC13) 5-érték: 1,42 (3H, t, J = 7Hz -CH.CHA 08 (9H, s, -C(CH3),, 3,21 (2H, q, J = 7ITz, -OUCH,), 4,43 (2H, s.BrtHA, 4.99 (211, s. -0CH2C0-). 3) 15 ml N,N-dimeul-acetamidban feloldunk 3,68 g 4-bróm-2-szin.terc-butoxí-karbonil-metoxi-imino-3- -oxo-tiovajsav-S-etilésztert, és az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,84 g tiokarbamidot adunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. A reakciókeveréket 50 ml etil-acetátot és 50 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal, 5,0- re beállítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, 2x50 ml vízzel és 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. és az így kapott maradékhoz dietil-étert adunk. A keveréket megszűrjük, így 1,10 g (31,8% kitermelés) 2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-szin-terc-butoxi-karbonií-metoxi-imino-tioecetsav-S-etilésztert kapunk amelynek olvadáspontja 168—169°C. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiával (Wako Silica Gel C-200, eluens, benzol-etilacetát) tisztítjuk. így 0,44 g (12.8% kitermelés) 2-(2-amino-tiazol-4 il)-l-anti-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-tioecetsav-S-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 78—79°C. 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-terc-butoxi-karbonil-metoxi imino-tioecetsav-S-etilészter IR spektrum (KBr) cm . v C=0,1720, 1660, MMR spektrum (CDC13) 5 -érték: 1,38 (3H, t, J % 7Hz, -CH.CH,), 1,53 (9H, s, -C(CH,),)f 3 17 (2H, q. J = 7Hz, -CH^CHA 4,66 (2H, s, -OCH2CO-), 6,58 (2H, széles s, H2N-), 6,76 (1H, s (f) csoport). 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-anti-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino tioecetsav-S-etilészter IR spektrum (KBr) cm’ v c=0 1740,1670 MMR spektrum (CDC13) 5 -érték: 1,30 (3H, t, J % 7Hz, -CH~CH,), 1,51 (9H, s, -C(CH3)3, 2.99 (2H, q J = 7Hz, -CH2CHA 4,72 (2íf, s, -OCH-CO-), 6,00 (2H, széles % H?N-), 7,50 (1H s, (0 csoport). 6. Hivatkozási példa 7,0 ml N,N-dimetil-acetamidban feloldunk a 4. hivatkozási példa 1) része szerint előállított 2,25 7
