192449. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítáásra
1 2 192 449 g 4 bróm-3-oxo-tiovajsav-S-etilésztert, és az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 1,14 g tiokarbamidot adunk majd a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán 5 át reagáltatjuk. A reakciókeveréket 50 ml etil-acetátot és 50 ml vizet tartalmazó oldószerkeverékbe öntjük, és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,0-ra beállítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, 2x50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium- 1U -szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot 20 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. A kitermelés 1,32 g (65 5%) 2-(2-amino-tiazol4-il)-tioecetsav-S-etilészter, amelynek olvadáspontja 16-1 rC. -jc IR spektrum (KBr) cm' : C=0, 1655, MMR-spektrum (CDClA v -érték: 1,22 (3H, t, J -- 7Hz, -CH.CH4, 2789 (2H, q, J = 7Hz, -CH2- -CH-A 3 74 t2H7 széles s, (g) csoport), 5,76 (2H7 széles s, H,N->. 6,29 (1H, s (0 csoport). 20 1. példa 50 ml vízmentes metilén-kloridban 6,94 g 2-(2- -amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilésztert szuszpendálunk, és az így kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 4,26 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, így oldat képződik. 25 Ezután 40 ml vízmentes metilén-dikloridban oldva 4,10 g pivaloiloxi-metil-7-amino-3-(2-/5-metil-l ,2,3,4- -tetrazolil/)-metil-A -cefém4-karboxilátot adunk az oldathoz, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 7 órán át reagáltatjuk. Az így kapott reak- __ ciókeveréket 50 ml vízbe öntjük és a szerves fázist elválasztjuk Ezután a szerves fázishoz 50 ml vizet adunk és a pH-értékét 6 n sósavval 0,5-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük 50 ml vizet adunk hozzá és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 5 0-re állítjuk be. A szerves fázist ismét elválasztjuk, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, és az így kapott maradékot 80 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldathoz 2,36 g mezitilénszulfonsav-díhidrátot adunk 30 percig keverjük és a kivált kristályokat kiszűrjük, 7,05 g (88f8%- kitermelés) pivaloíloxi-metil-7-(2-/2-amino-tiazol4-il/-2-szin-metoxi-imino-acetamido)-3-{2-/5 metil-1 2,3,4-tetrazolil/)-metiI-A3-cefém-4-karboxilát-mezitiIénszulfonsav-sót kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 218-220°C. IR spektrum (KBr) cm'w C=0, 1782,1745, 1680, MMR spektrum (d/,-DMSO)5 -érték: 1,15 (9H, s, •€(CH3)3), 2,14°(3H, s (h) csoport), 2,43 (3H, s, (i) csoport, 2 53 (6H, s, (j) csoport), 3,52 (2H, széles s, C-,H), 3,93 (3H, s, -OCH3), 5,20 (1H, d, J = 5Hz, 5,56 (2H, széles s, (k) csoport), 5.78 (1H, <id J = 5Hz, J - 8Hz, CrH), 5 58 (2H, s -OCHUO-). 6,75 (2H, s, (1) csoport), 6 94 (1H, s, (0 csoport). Ha a reakciókat a fenti módon, de az 1. táblázat- j ban feltüntetett reakciókörülmények között végezzük akkor a táblázat szerinti kitermeléssel kapjuk a pivaloiloxi-metil-7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-szin-metoxi-imino-acetamido)-3-(2-/5-metil-l,2,3,4-tetrazoliI/)-metil-A3-cefém4-karboxilát-mezitilén-szulfonsavsót. A termékek fizikai tulajdonságai (olvadáspont IR- és MMR-spektrum) az 1. példa szerint előállított vegyületével azonosak. 1. táblázat No. 2-{2-Amino tiazol- 4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter (g) PivaloiloximetiI-7- -amino-3-(2-/5-metil-1,2,3,4-tetrazolil/)-metil-A3 -cefém4- -karboxilát (g) BF3' Et20 (g) Oldószer Reakcióhőmérséklet Reakcióidő (óra) Kitermelés (g)/ kitermelés (%) 1 2.54 4,10 2,27 CH2C12 szobahőfok 4,76/60 2 5,09 4,10 3,12 ch2ci2 8 szobahőfok 6,43/81 3 6,94 4,10 4,26 cich2-8 6,75/85 ch2 ci Ugyanezt a reakciót végezzük el mint fent, azzal az eltéréssel, hogy a 2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-tioecetsav-S-metilészter helyett a 2. táblázat szerinti kiindulási anyagokat használjuk és így állítjuk elő a pivaloiloxi-metil-7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-szin-metoxi-imino-acetamido)-3-(2-/5- -metil-1,2,3,4-tetrazolil/)-mctil-A3 -cefém4-karboxilát-mezitilén-szulfonsav-sót. Az igy kapott termék fizikai tulajdonságai (olvadáspont, ÍR spektrum, MMR spektrum) a fentiekben előállított vegyületével azonosak voltak. 50 2. táblázat 55 No Kiindulási anyag Kitermelés _________________________________________m 1. 2-(2-Amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino tioecetsav-S-etilészter 85,0 2. 2-(2 Amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxl-__ -imino-tioecetsav-S-fenilészter 75,2 8
