192449. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítáásra
1 2 A találmány szerinti eljárást olyan eljárással hasonlítottuk össze, amelyben bór-trifluoridot vagy komplexét nem használtuk. (I) A találmány szerinti eljárás 1. Kísérlet 50 ml vízmentes metilén-kloridban 6,94 g 2-(2- -amino-tiazoI4-il)-2-(szin)-metoxi-iinino-tioecetsav-S-metilésztert szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 4,26 g bór-trifluorid-dietiléter komplexet adva oldat képződik. Az oldathoz 4,10 g piva1oiloxi-metil-7-amino-3-(2-/5-metil-1.2,3,4-tetrazolil)--metil-cef-3-ém-4-karboxilát 40 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát adjuk és 7 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet 50 ml vízhez adjuk és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteghez 50 ml vizet adunk és 6 n sósavval 0,5 pH-értékre állítjuk. Ezután a szerves réteget elválasztjuk és hozzáadunk 50 ml vizet, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal 5,0 pH-értékre állítjuk. A szerves réteget ismét elválasztjuk, 50 ml telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Miután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot 80 ml etil acetátben oldjuk. A kapott oldathoz 2,36 g mezitilén-szulfonsav-dihidrátot adunk, 30 percig keverjük és a kivált kristályokat kiszűrve 7,05 g (88,8%) pivaloiloxi-metil-7-(2-/2-amino-tiazol4-il/-2-(szin)-metoxi imino-acetamido)-3-(2-/5-meti1-1,2,3,4-tetrazolíl/)-metil-cef-3-ém4-karboxilát-mezitilénszulfonsavsót kapunk, amely bomlás közben 218— 220°C-on olvad. , Infravörös spektruma (KBr) cm']j K c=0 1782, 1745, 1680. NMR-spektruma (d -DMSO) 9 értékek: 1 15 (9H, s -C(CH7),), 2,14 (3H, s, (h) csoport) 2,43 (2H, s (i) csoport) 2.53 (6H, s (j) csoport), 3.52 (2H bs CrH), 3,93 (3H, s, -OCH3), 5,20 (lh d J = 5Hz <VH) 5 56 (2H, bs, (k) csoport), 5.78 (1H. dd J = őHz. J = 8Hz, C7-H), 5,85 (2H, s, -OCHjO ), 6,75 (2H, s, (1) csoport), 6,94 (1H, s (g) csoport). 2 Kísérlet 8.79 g 2-(2 amino tiazol4-il)-2-(szin)-metoxi-imino-ecetsav-S-fenilésztert feloldunk 50 ml vízmentes metilén-kloridban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 4,26 g bór-trifluorid-dietiléter komplexet. Ezután az oldathoz adjuk 4,94 g difenil-metil-7-amino 3 (5/1-metil-l, 2,3,4-tetrazol4-il/)-tiometil-cef-3- -ém-4-karboxilát 40 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát, és 7 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet 50 ml vízhez adjuk, és a szerves réteget elválasztjuk. Ezután a szerves réteghez 50 ml vizet adunk és 6 n sósavval 0,5 pH-értékre állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és 50 ml vizet adunk hozzá majd nátrium-hidrogén-karbonáttal 5 0 pH-értékre állítjuk. A szerves réteget ismét elválasztjuk, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldíttal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Miután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot oszlopkromatografálással (Wako szilikagél C-200, benzol és etilacetál eluens) tisztítjuk. 4,79 g (70,8 %) difeni!-mctil-7-í2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-(szin)-metoxi imino acetamido)-3-5-/1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil-cef-3-ém-4-karboxilátot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 115—117°C. Infravörös spektruma (KBr) cm’1 V c=o< 1730, n20,1670. NMR-spektruma (d-6-DMSO) 5 -értékek : 3,84 (2H, bs q-H), 3.93 (6H, s, N-CH., -OCH4 4.37 (2H, bs, (R) csoport), 5,32 (1H, cf, J = 5HÍ, C.-H) 6 03 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6 b9 (1H, s, (0 csoport). 7 03 (1H, s,-CH), 7,16— 7 80 (10H m, 2. fenil), 9,82 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). (II) Az 1. és 2, kísérletek ismétlése, de bór-trifluori<)-dietilé tér komplex alkalmazása nélkül. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat előregyártott kovasavgél 60 F254 (5715 számú, Merch gyártmány) lemezeken végeztük, kifejlesztőszerként benzol és etil-acetát 1 ; 1 tf. arányú elegyét használtuk, a vegyületeket 253 A hullámhosszúságú ultraibolya fényben azonosítottuk 3. kísérlet 694 mg 2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(szin)-metoxi-imino-tioccetsav-S-metilésztert 5 ml vízmentes metilén•kloridban szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 410 míg pivaloiloxi-metil-7-amino-3-(2-/5-metU-l ,2,3,4- -tetrazolil/)-meti)-cef-3-ém4-karboxilát 4 ml vízmentes metilén kloriddal készült oldatát, és a kapott szuszpenziót 7 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció befejeződése után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végeztünk. Termék jelenlétét nem tapasztaltuk. 4. kísérlet A 3. kísérletben leírtakkal azonosan jártunk el, de a reagáltatást 1,2-díklór-etánban visszafolyatás közben való forralással végeztük. Oldat képződött. A reakció befejeződése után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végeztünk. Termék jelenlétét nem tapasztaltuk. 5. kísérlet 879 mg 2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(szin)-metoxi-imino-tioecetsav-S-fenil-észtert 5 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, majd hozzáadjuk 494 mg difenil-7 amino-3-(5-/1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil/)-tiometil cef-3-ém4 karboxilát 4 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát, majd a kapott oldatot 7 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció befejeződése után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végeztünk. Termék jelenlétét nem tapasztaltuk. 6. kísérlet Az 5. kísérletben leírtakkal azonosan jártunk el, de a reagáltatást 1,2-diklór-metánban visszafolyatás közben való forralással végeztük. Oldat képződött. A reakció befejeződése után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végeztünk. Termék jelenlétét nem tapasztaltuk. 92.449 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 28
