192439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N,N'-piperazinil-származékokk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A visszamaradó szirup desztillálásával 38,7 g (60%) zöldessárga szirupot kapunk, fp.: 145-153°C/26 Pa. Álláskor a felület megszilárdul és szilárd anyag képződik op.;75-79°C. 12. példa l,2,3,4-Tetrahidronaftalin-2,2’-bután-disav (XXIV) képletű vegyület 108 g (2 7 mól) nátriumhidroxid, 36,0 g (0,18 mól) l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2,2’-butándinitril, amelyet a 11 példa szerint állítunk elő és 700 ml 30%-os vizes etanol elegyét 48 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután tömény sósavval lassan megsavanyítjuk, majd hűtés után 3x250 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves mosófolyadékokat egyesítjük vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 41 g (97 6%) cím szerinti dikarbonsavat kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában. 13. példa Spiro (1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2,3 ’-borostyánkősav.anhidrid) - (XXV) képletű vegyület 35 g (0,149 mól) l,2,3,4-tetrahidrouaftalin-2,2’-bután dikarbonsav amelyet a 12. példa szerint állítunk elő és háromszoros súlyfeleslegben vett ecetsavanhidrid elegyét 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott sötétbarna oldatot lehűtjük az ecetsavanhidrid feleslegét pedig vákuumban desztilláljuk. A kapott sötétszínű, anyag megszilárdult és 32 g (99%) nyers terméket adott. Kloroform és Skelly B elegyéből átkristályosítva fehér szilárd anyagot kaptunk, op.:98—100,5°C. 14 példa Spiro (1 2,3,4-te trahidronaftalin-2,3 ’-pirrolidin - 2, 5’-dión) - (XXVI) képletű vegyület A 13. példa szerint előállított 32,0 g (0,148 mól) spiro( 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2,3’-borostyánkősavanhidrid), 250 ml acetonitril és ötszörös súlyfeleslegben vett 30%-os ammóniumhidroxid elegyét 2,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötét ragacsos anyagot xilollal elegyítjük, és addig forraljuk, amíg a vízfejlődés be nem fejeződik (ehhez mintegy 4 óra szükséges a vizet Dean Stark csapda alkalmazásával leválasztjuk). A sötétszínű oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot. 130 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 24 g (75,4%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában, op.: 234-236°C. 15. példa V-/4 Bróm-butil/-spiro(l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2 S’-pirrolidin-^’.S’-dion) - (XXVII) képletű vegyület A 14. példa szerint előállított 22,5 g (0,104 mól) spiro( 1,2,3,4-tetráhidronaftalin-2,3’-pirrolidin-2’,5 ’-dión), 29,1 g (0,135 mól) 1,4-dibróm-bután, 41,4 g (0,3 mól) káliumkarbonát és 300 ml acetonitril elegyét 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárgásbarna szirupot desztilláljuk. Ilyen módon 18 g (49 5%) világos, sűrű szirupot kapunk, fp 185-220°C/13 Pa 16. példa 1 -(4-(4-/2 -Piri midinil/-1 -piperazinil)-butil)-spiro(1,2,3,4-te trahidronaftalin-2,3 ’-pirrolidin-2 „5 ’dión) (XXVIII) képletű vegyület A 15. példa szerint előállított 3,9 g (0,011 mól) l’-/4-bróm-butil/-spiro(l,2t3,4-tetrahidronaftalin-2,3’-pirrolidin 2’,5’-dion), 1,82 g (0,011 mól) 1-/2- -pirimidinil/-piperazin és 100 ml acetonitril elegyét 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt 2,76 g (0,02 mól) káliumkarbonáttal. A forró oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk, a visszamaradó szilárd anyagot 800 ml kloroformban oldjuk és 2x100 ml vízzel extraháljuk, A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 40 ml acctonitrilben oldjuk és 1,62 ml 7 n sósavas etanolt adunk hozzá. Hűtésre 3,5 g (68,6%) fehér szilárd anyag válik ki, amelyet acetonitril és etanol 2 1 arányú elegyéből átkristályosítunk. A kapott hidroklorid 241-243,5°C-on olvad. Analízis a C25H31N5O2 • HC1 képlet alapján: számított: C 63 89%, H 6 86%, N 14,90%. talált C 63 76%, H 6 79%, N 14,68%. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid): 1 76 (6H multiplen), 2.36 (1H, dublett, J * 17,6 Hz), 2,72 (1H, dublett, J = 17,6 Hz), 3,00 (8H, multiplen), 3,44 (6H. multiplett), 4,67 (2H, multiplen), 6,72 (1H, triplett, J = 4,5 Hz), 7,09 (4H, multiplett), 8,42 (2H, dublett J = 4,5 Hz), 11,75 (1H, széles szingulett). Infravörös spektrum (káliumbromid). 750 1440, 1550, 1585, 1700, 1770, 2500, és 2930 cm'1. A fentebb ismertetett találmány szerinti eljárással állíthatjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket. 192 439 5 10 15 20 25 30 35 40 45 7
