192439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N,N'-piperazinil-származékokk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 192 439 válik a hidroklorid amelyet fehér szilárd anyag alakjában különítjük el. Ilyen módon 4,5 g (74,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160—163°C (bomlik). Elemanalízis a C^^gFNjC^ ' képlet alapján számított C 61 79%, H 6,02%, N 14,42%, talált C 61,68%, H 5,96%,N 14,11%. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid): 1,64 (3H, szingulett), 1,67 (4H, multiplett), 3,01 (2H, szingulett), 3,12 (4H, multiplett), 3,49 (6H, multiplett), 4,25 (2H, multiplett), 7,25 (5H, multiplett), 8,14 (1H, kettős dublett, J = 2,0 és 7,8 Hz), 8,46 (1H. kettős dublett, J = 2,0 és 5,0 Hz), 11,68 (1H széles szingulett). Infravörös spektrum (káliumbromid): 835, 1230. 1440, 1510. 1555, 1590, 1695, 1775, 2210, 2560 és 2940 cm'1. Az (I) általános képle tű vegyületek előállításának F, reakcióvázlat szerinti változatát mutatja a fenti szintézisút. Ugyanez a vegyület a B., C., D. vagy E. reakcióvázlat szerinti eljárásváltozattal is előállítható annak megfelelő adaptálásával. A D. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében például az alábbiak szerint járhatunk el. Az 5. példa szerint előállított 2,2 g (0,01 mól) szukcinimid 3,0 g (0,01 mól) 8-/2-pirimidinil/-8- -aza-5-azoniaspiro(4,5)dekán-bromid-(lIIb’)általános képletű vegyület —, 3,3 g (0,024 mól) káliumkarbonát és dimetilformamid elegyét 36 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot szűrjük, vákuumban bepároljuk és a visszamaradó szirupszerű anyagot kloroformban oldjuk, majd 2x100 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga szirupszerű anyagot kromatográfiával tisztítjuk, az eluciót 20% e tanolt tartalmazó kloroformmal végezve. A kívánt frakciókból a terméket elkülönítjük, izopropanolban oldjuk, és sósavas etanollal a fenti hidrokloridot kapjuk. 8 példa 2-(4-(4-/5-fluor-4-metiltio-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil)-lH-lzoindol-l,3/2H/-dion (XX) képletű vegyület 9,76 g (0,027 mól) 80/5-fluor-4-metiltio-2-piri' midinil/-8-aza-5-azonspiro(4,5)dekán-bromid, 5,0 g (0,027 mól) ftálimid-káliumsó és 100 ml dimetilformamid elegyét 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk a visszamaradó anyagot 100 ml kloroformban oldjuk és 2x50 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó ragacsos anyagot 50 ml etanolban oldjuk és sósavas etanollal kezeljük. Lehűtéskor kristályosán kiválik a termék. Ilyen módon 12,9 g (93,0%) terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, op.: 235-237°C. Analízis a C2]H24FN502S. HCI képlet alapján: számított C 54.14%, H 5.41%, N 15,03% talált. C 54,25 H 4 34%, N 15,06%. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid): 1 73 (4H, multiplett), 2,51 (3H, szingulett), 3,09 (4H multiplett), 3 58 (6H, multiplett), 4,59 (2H, multiplett), 7,86 (4H, multiplett), 8,19 (1H, dublett J = 1 8 Hz), 11,63 (1H, széles szingulett). 5 Infravörös spektrum:(kálíumbromid) 725, 1440, 1500, 1550, 1585, 1715, 1770, 2500 és 2940 cm" . 9. példa 3,3-Difenil-l-(4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)'" butil)-2,5-pirrolidindion - (XXI) képletű vegyület 4,1 g (0,01 mól) l-/4-bróm-butil/-3,3-difenil-2,5- -pirrolidindion (amelyet 3,3-difenil-2,5-pirrolidindion 1.4-dibróm-bután, káliumkarbonát és aceton forralásával kaptuk). 1,75 g (0,01 mól) 1 -/2-pirimidinil/- 1g -piperazin 2,94 g (0,02 mól) káliumkarbonát és 300 ml acetonitril elegyét 12 órán át forraljuk. Az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat megoszlásnak vetjük alá víz és kloroform között, A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visz- 20 szamaradé olajat izopropanolban oldjuk, majd sósavas etanollal kezeljük, amikor is fehér kristályok válnak ki. Ilyen módon 4,2 g (83%) hidrokloridot kaptunk op,; 201,5-203,5 °C. Analízis a C2gH^ ■ HCI képlet alapján: oc számított C 66.46%, H 6,38%, N 13,84% 410 talált C 66.31%, H 6,42%, N 13,64%. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid). I, 64 (4H, multiplett), 3,05 (4H, multiplett), 3,50 (6H multiplett), 3,60 (2H, szingulett), 3,68 (2H, multiplett), 6,74 (1H, triplett, J = 4,4 Hz), 7,34 30 (10H. szingulett), 8 45 (2H, dublett, J = 4,4 Hz), II, 78 (1H, széles szingulett). Infravörös spektrum (káliumbromid) 700, 765, 1445,, 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, 2450 és 2940 cm1. 35 10. példa 1,2,3,4 Tetrahidronaftilidén-2,3’-cíán-ecetsav-etilészter (XXII) képletű vegyület 125 g (0,85 mól) béta-tetralon, 96,15 g (0,85 mól) ciánecetsav-etilészter, 15,2 g (0,197 mól) ammóniumacetát, 42 g (0,70 mól) ecetsav és 200 ml zol elegyét 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miközben folyamatosan eltávolítjuk a kidesztilláló vizet Dean Stark csapda segítségével. A lehűtött reakcióelegyet 200 ml benzollal hígítjuk, és 3x250 ml vízzel extraháljuk A szerves fázist víz- 45 mentes nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és frakcionáljuk. Ilyen módon 80 g (39%) narancsszínű szirupot kapunk, fp. 172-185°C (13 Pa). A szirup hűtésre megszilárdul. Benzolból átkristályosítva krémszínű szilárd anyagot kapunk, op : 54—103°C. 50 11 példa 1,2,3,4 Te trahidronaftalin-2,2’-bután dinitril (XXIII) képletű vegyület 79,8 g (0,33 mól) 1,2,3,4-tetrahidronaftilidén-2,2-cián-ecetsav-etilészter, amelyet a 10. példa sze- 55 rint állítunk elő, 41 7 g (0,64 mól) káliutncianid és 500 ml 65%-os vizes etanol elegyét 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A sötét oldatot vákuumban bepároljuk a visszamaradó sötétszínfl "szirupot 400 ml kloroformban oldjuk és 3x100 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes hátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6
