192439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N,N'-piperazinil-származékokk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 rezonancia (MMR) spektrum jellmezésénél a kémiai eltolódásokat (6) adjuk meg rész per millió (ppm) dimenzióban, az összehasonlító standard anyagként alkalmazott tetrametil-szilánnal (TMS) szemben. Az egyes eltolódásokra közölt viszonylagos terület nagysága az MMR spektrum adatokban a molekula meghatározott részében lévő hidrogénatomok számának felel meg. Az eltolódások multiplicitását a következőképpen jelöljük széles szingulett, szingulett, multiplett, vagy dublett. Az oldószer deutero-dimetilszulfoxid vagy deuterokloroform. Az infravörös spektrumoknál csak az abszorpciós hullámszámokat adjuk meg cm’1 dimenzióban, s ezek az értékek alkalmasak a funkciós csoportok azonosítására. Az infravörös spektrum meghatározásához hígítószerként káliumbromidot használtunk. Az elemanalízisek eredményeit súlyszázalékban fejezzük ki. 1. példa 2-Ciano-3- -metil-3-fenil-2-propénsav-etilészter (XIII) képletű vegyület) 100 g (0,72 mól) p-fluor-acetofenon, 81,8 g (0,72 mól) ciánecetsav-etilészter, 13 g (0,17 mól) ammóniumacetát és 34,7 g (0 57 mól) ecetsav elegyét 24 órán át forraljuk 200 ml benzolban, miközben a kidesztilláló vizet folyamatosan eltávolítjuk Dean Stark csapda segítségével. A lehűtött elegyet 150 ml benzollal hígítjuk, és 2x300 ml vízzel extraháljuk A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat vákuumban frakciónál)uk. Ilyen módon 108.4 g (64,5%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgászöld olaj alakjában fp, 125-127°C/0 03 torr. 2. példa 2-(4-Fluor-fenil)-2-metil-bután-dinitril (XIV) képletű vegyület 50 g (0,21 móL) 2-ciano-3-metil-3-fenil-2-propénsav etilészter, amelyet az 1. példa szerint állítunk és 24,7 g (0 38 mól) káliumcianid 500 ml 90%-os vizes etanollal készült oldatát 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot vákuumban be pároljuk a visszamaradó ragacsos anyagot 250 ml kloroformban oldjuk és 2x250 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat vákuumban frakciónáljuk. Ilyen módon 21,7 g (57,6%) terméket kapunk viágossárga olaj alakjában. 3 3. példa 2-(4-Fluor-fenil)-2-metil-butándisav (XV) általános képletű vegyület A 2. példa szerint előállított 9,0 g (0,05 mól) 2 /4 fluor-fenil/-2-metil-bután-dinitril és 20,0 g (0,50 mól) nátriumhidroxid 200 ml 40%-os vizes etanollal készült oldatát 36 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot tömény vizes sósavoldattal erősen megsavanyítjuk, és 3x250 ml dietilétcrrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot 50 ml vízből átkristályosítjuk. Ilyen módon 6,1 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában, op., 149-152,2°C. 4. példa 2- /4-Fluor-fenil/-2-metil-borostyánkősav-anhidrid (XVI) képletű vegyület) A 3. példa szerint előállított, 7 g (0,034 mól) 2-/4 fluor-fenil/-2-metil-butándisav 18 g ecetsavanhidriddel készült oldatát 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott világosbarna oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szirupszerű terméket további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk, vagy desztillálással tisztítjuk. 5. példa 2-/4-Fluor-fenil/-2-metil-szukcinimid (XVII) képletű vegyület A 4. példa szerint előállított 6 g (0,29 mól) borostyánkősavanhidridet 25 g ammóniumhidroxiddal elegyítjük, és ekkor heves exoterm reakció megy végbe. A spontán reakció lejátszódása után a fehér szilárd anyagot tartalmazó ammóniumhidroxidot 30 percig tartjuk 120°C-on, Az ammóniumhidroxid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot mintegy 45 percig hevítjük 200°C-on. Ekkorra a vízgőz fejlődése abbamarad. Lehűtéskor a tiszta olvadék fehér anyaggá szilárdul meg, amelyet izopropilalkoholból átkristályosítunk, összesen 5,5 g (91%) cím szerinti terméket kapunk. 6 példa 3- /4-Fluor-fenil/-3 -metil-1 -(4 /1 -piperazinil/-butil)--2,5-pirrolidindion (XVJI1) képletű vegyület Az 5. példa szerint előállított szukcinimid (14,2 g 0 06 mól) 37,0 g (0,17 mól) 1,4-dibróm-bután, 15,8 g (0 11 mól) káliumkarbonát és 200 ml acetonitril elegyét 12 órán át forraljuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon l-/4-bróm-butil/-3 /4 fluor feniI/-3-metil-2,5-pirrolidindiont kapunk olaj alakjában. Ez a (IIc) általáhos képletnek felel meg. Az olajat ebben az alakjában is felhasználhatjuk vagy további tisztításnak vethetjük alá frakcionált desztillációval. 28(2 g (0,08 mól) fenti (IIc) általános képletű termék 35.4 g (0,41 mól) piperazin, 34,1 g (0,25 mól) kálium karbonát és 250 ml acetonitril elegyét 48 órán ái forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat megoszlásnak vetjük alá kloroform és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml etanolban oldjuk, és 7 n sósavas etanollal kezeljük. Lehűtéskor 27,0 g (80,5%) terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület dihidrokloridja. A fehér anyag 240 247°C-on olvad. 7 példa 3-/4-Fluor-fenil/-3-metil-l-(4-(4-/2-pirimidinil/-lpiperazinil)-butil)-2,5-pirrolidindion-hidroklorid (XIX képletű vegyület) A 6 példa szerint előállított 6,0 g (0,014 mól) vegyület 1 67 g (0,014 mól) 2-klór-pirimidin, 3,8 g (0,028 mól) káliumkarbonát és 100 ml acetonitril elegyét 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot szűrjük, valamelyest bepároljuk és 7 n sósavas etanolt adunk hozzá.,Lehűtéskor ki-192 439 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
