192439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N,N'-piperazinil-származékokk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 s a kívánt sót elkülönítjük, például oldatból történő kicsapással, oldószeres extrakcióval, elucióval vagy ioncserélő gyantán való megkötéssel. Az. (1) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak előállítására alkalmas savak például a következők: kénsav, foszforsav, sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, citromsav, ecetsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, salétromsav, izetionsav, paímitinsav, heptánsav.stb. Az (1) általános képlett) vegyületek előállítására egy olyan általános eljárást alkalmazhatunk, amely több eljárásváltozatot tartalmaz. Ezekkel az eljárásváltozatokkal előállíthatunk olyan termékeket, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, a leírásban azonban nincsenek kifejezetten megnevezve. A szakember számára nyilvánvaló, hogy milyen kisebb módosításokra van szükség ahhoz, hogy a vegyülcteket kissé eltérő módon állítsuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló általános eljárást az A. reakcióvázlat mutatja be. A képletekben R1, R2, R3 és B jelentése a fenti W jelentése -NH-csoport vagy =N-(CH2)n‘ -0 általános képletű csoport, ahol n értéke 2-4, Y jelentése O-fCf^- vagy (h) általános képletű csoport vagy hidrogénatom. W és Y között az össze függés a következő. Ha W jelentése -NH- képletű csoport, akkor Y jelentése O-(CH0) - általános képletű csoport vagy (h) általános képletű csoport. Az első esetet a C. reakcióvázlat szemlélteti, amikor egy (11b) általános képletű vegyületet egy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A második esetnek a D. reakcióvázlat felel meg, amely szerint egy (11b) általános képletű vegyületet valamely (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ez esetben n jelentése 4. Ha W jelentése =N-(CH-,)1-0 általános képletű csoport akkor Y jelentése hidrogénatom. Ezt az eljárásváltozatot az E. reakcióvázlat mutatja be, amikor egy (Ha) általános képletű vegyületet valamely (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A képletekben Q jelentése alkalmas kilépő csoport, például klór-, bróm-, jódatom, szulfát-, foszfát-, tozilát-, mezilátcsoport stb. A C. D. és E. reakcióvázlat szerinti eljárásnál olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amelyek tercier aminok szekunder aminok alkilezése útján történő előállításánál szokásosak. A reakciókomponenseket alkalmas szerves folyadékban hevítjük általában 60 150°C közötti hőmérsékleten, savmegkötőszer jelenlétében A reakcióközegként alkalmazott szerves folyadék például benzol, dimetilformamid, etanol, acetonitril. toluol vagy n-butilalkohol. Előnyös savmegkötőszer a káliumkarbonát, azonban más szervetlen vagy szerves tercier bázisokat is alkalmazhatunk, így egyéb alkálifém-, vagy alkáliföldfémkarbonátokat, hidrogénkarbonátokat, vagy hidridcket, továbbá tercier aminokat. A fenti reakcióvázlatok szerinti módszerek megfelelően leírták Wu és munkatársai a fentebb idézett szabadalmi leírásokban és közleményekben. Az F reakcióvázlaton ismertetünk egy példát arra, hogy ugyanezeket az (I) általános képletű vegyülctcket kissé eltérő módszerrel is előállíthatjuk, így egy (VI) általános képletű N-szubsztituált-piperazinil-alkil-pirrolidindiont egy megfelelő (VII) általános képletű vegyülettel reagál tathatunk. A (II) általános képletű 2,5-pirrolidindionok vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy a szakirodalomban megtalálhatók, vagy röviden leírjuk őket a leírásban. A (II) általános képletű vegyületek általános szintézisét a G. reakcióvázlaton mutatjuk be. A G. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R1 és R2 jelentése a fenti. A szintézis tulajdonképpen valamely keton vagy aldehid Knoevenagel-kondenzációjából áll, ciánecetsav-etilészter alkalmazásával és ekkor a (X) általános képletű alfa, béta-telítetlen ciánecetsav-etilészterek képződnek. Ha a (X) általános képletű vegyületet 1,5—2 mólekvivalens mennyiségű káliumcianiddal reagáltatjuk, akkor a (XI) általános képletű diciano vegyületet kapjuk, amely savval katalizált hidrolízis után a (XII) általános képletű dikarbonsavat szolgáltatja. Ezután a dikarboxil-vegyületek szokásos gyűrűzárását alkalmazzuk először aminolízist, majd vízelvonást végzünk. Ilyen módon az (a) és (b) általános képletű nak megfelelő (II) általános képletű vegyületeket kapjuk. A fenti általános szintézismódszert konkrét vegyületek előállítása kapcsán az alábbi szakirodalmi helyek részletezik, New és Yevich, Synthesis, 1983 (5). 388-389 Crooks és Sommerville, J. Pharm. Sei., 71, 291 (1982): Org. Synth. Collective Vol. 3, 615 616; Chemical Abstracts 82, 170573 x (1975). A (d) általános képletű ftálimid és a (c) általános képletű tetrahidroftálimid szerkezetet tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló módszerek a kémiai szakirodalomból szintén hozzáférhetők. A (III) általános képletű piperazin-származékokat a következő irodalmi helyen ismertetik; 3 398 151, 3 558 777. 3 171 634, 3 796 776 és 4 361 565 sz amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 334 688 sz amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés J. Med. Chern. 12,876-888, 15, 447 479 (1972). Ezek a módszerek más, a fenti publikációkban le nem írt piperazin intermedierek előállítására is alkalmasak, amely piperazin intermedierekre a találmány szerinti eljáráshoz, szükség van. A szakember számára nem jelent nehézséget, hogy a fc-nti módszereket más piperazin közbenső termékek előállítására adaptálja. Az (I) általános képletű vegyületek pszichotorp tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A vegyületek trankvilláns hatást fejtenek ki nem-toxikus dózisokban és különösen mint anxiolitikus és/vagy antipszichotikus gyógyászati készítmények hatóanyagai jönnek számításba. Az (1) általános képletű vegyületek a katalepszia megfordításában is hatékonyak. A kiválasztott in vivo és in vitro vizsgálatok alátámasztják hogy a B helyén 2-pirimidinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek anxiolitikus és/vagy antipszichotikus hatásúak. A következő in vivo vizsgálatokat alkalmaztuk a vegyületek trankvilláns hatásának és a lehetséges mellékhatásoknak a meghatározására; A feltételes elkerülés! reagálás (CAR) elfojtása; Albert Pharmacologist, 4, 152 (1962), Wu és munkatársai J.Med. Chem. 12, 876-881 (1969). 192 439 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
