192439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N,N'-piperazinil-származékokk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatással rendelkező biológiailag aktív heterociklusos szénvegyületek előállítására. Közelebbről, a találmány szerint olyan 1 4-diszubsztituált piperazin-származékokat állítunk elő. amelyeknél az egyik helyettesítő a nitrogénatomjával alkilénláncon keresztül kapcsolódó szubsztituált 2 5-pirrolidindion gyűrűrendszer, a másik helyettesítő pedig adott esetben helyettesített piridil-, pirimidinil- vagy benzizodazolilcsoport. Ismertek a (Vili) általános képletű vegyiiletek, amelyek lényegében glutárimid-származékok, ahol R1 és R2 jelentése alkilcsoport vagy együttesen négyvagy ötszénatomos alkilénláncot képeznek, B jelentése adott esetben szubsztituált aromás vagy heteroaromás csoport. Az ismert vegyületek pszichotrop hatásúak. Azokat az ismert (Vili) általános képletű vegyülcteket ahol B jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil.r piridil- vagy pirimidinilcsoport a következő nyomtatványok tárgyalják: 3 398 151 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés napja 1968. augusztus 20.), 3 558 777 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés napja 1971. január 26.), Wu és munkatársai J. Med. Chem., 12 876 888 (1969), 15, 447—479 (1972) 3 171 634 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés napja 1973 február 20.). 3 796 776 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés napja 1976 augusztus 24 ) 4 361 565 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés napja 1982 november 30), 334 688 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja 1981 december 28,) A 333 830 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja 1981 december 23.) a B helyén benzizotiazolilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket ismertet. Ebben a szabadalmi bejelentésben néhány olyan vegyületet is leírtak amelynél a píperazingyűrű másik helyettesítője 2,4-tiazolidindion vagy spiro szubsztituált 2|4-tiazolidindion lehet, amelynek a nitrogénatomja alkilénláncon keresztül kapcsolódik a piperazingyűrűhöz. A fenti szakirodalmi helyek egyike sem utal azonban olyan vegyületekre, amelyek szubsztituált 2,5- pirroli din diongyűrű t tártaima.:nak. A találmány értelmében a központi idegrendszerre ható (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat állítjuk elő. A képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil csoport, fenilcsoport, egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy R1 és R2 együttesen 4-5. szénatomos alkilénláncot képez amely kondenzálva van benzolgyűrűvel ahol a benzolgyűrű adott esetben egy halogénatommal helyettesített vagy R1 és R3 együttesen egy kondenzált ciklohexeniléncsoportot vagy az X1, X2, X3 és X4 szubsztituenssel helyettesített feniléncsoportot képez, ahol X1, XJ X3 és X4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy nincs jelen a vegyületben, ha R1 és R3 kondenzált feniléncsoportot képez, vagy az R’ neiyettesítővel együtt a fenti alkilénláncot alkotja, R jelentése két hidrogénatom vagy az R helyettesítővei együtt kondenzált ciklohexenilén-. vagy adott esetben helyettesített feniléncsoportot képez a fentiek szerint, B jelentése R4 és Rs szubsztituenseket tartalmazó benzizotiazolil-, píridinil- vagy pirimidinilcsoport, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, danocsoport halogénatom vagy hidrogénatom, n értéke 2-4. A fentebb ismertetett szerkezetű egyes (I) általános képletű vegyületek értékes pszichotrop tulajdonságokat mutatnak alkalmazásukkal megfordítható a gyógyszerrel kiváltott katelepszia, kezelhetők a szorongásos és kedélybeteg állapotok. Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös alcsoportja a szubsztituált 2,5-pirrolidindion-1 íl csoport valamely (b) általános képletű csoportot tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületek harmadik előnyös alcsoportjánál a szubsztituált 2,5-pirrolidindion-1-il csoport a (c) képletű csoport vagy egy (d) általános képletű csoport. A fenti képletekben R1 és R2 jelentése, egymástól függetlenül, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluormetil-csoport fenilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, X1, X2, X3 és X4 jelentése a fenti Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. A (b) általános képletű csoport előnyösen valamely (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol Z jelentése a fenti. Az ezeket a csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületeknél B jelentése előnyös 2-pirimidinil-csoport. Halogénatom fluor-, jód-, előnyösen pedig Időrés brómatomot értünk. Az 1-4 szénatomos csoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Az (!) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóin olyan sókat értünk, amelyekben az anion nem járul jelentősen hozzá a só toxieitásához vagy farmakológiai hatásához, és így a sók farmakológiai hatás szempontjából egyenértékűek az (I) általános képletű bázisokkal. Gyógyászatiig felhasználásra általában előnyösek a gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sók. Egyes esetekben a sók olyan fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek amelyek kedvezőbbekké teszik őket a gyógyászati készítmény előállításához. Ilyen tulajdonság például az oldhatóság a hígroszkóposság hiánya, a tablettázhatóság és az összeférhetőség a többi komponenssel, amellyel gyógyászati célokra a hatóanyagot együtt használjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű bázist a kívánt savval érintkeztetjük, célszerűen oldatban valamely szokásos közömbös oldószer, így víz éter benzol alkohol, mint etanol, etilacetát, acetonitril stb, feleslegének alkalmazásával. Előállíthatjuk a sókat továbbá metatézissel vagy ioncserélő gyantával történő kezeléssel, olyan körülmények között, hogy az (I) általános képletű vegyület egyik sójának az anionját egy másik anionra cseréljük le, 192 439 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
