192434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftil-imidazo(4,5-c)-piridin- és -imidazo(4,5-d)-pirimidin származékok előállítására
1 2 A fentieknek egy előnyös változatában, amikor a (IV) általános képletű naftoesav (B jelentése -COOH csoport) helyeltesítetlen vagy nem-reaktív csoportokkal (pl. alkilcsoport, halogénatom stb.) helyettesített, a melegítés a (III) általános képletű diaminnal (A jelentése amino-csoport) polifoszforsavban (PPA) a legkényelmesebb és legelőnyösebb módszer a megfelelő imidazopiridin előállítására. Ezt a módszert Middleton és Wibberley írták le (J. Hét. Chem. 17, 1757 /1980/) az imidazo[4,5-b] és [4,5-c]piridinek előállítására. Amikor a (IV) általános képletű naftoesav olyan csoportokkal helyettesített, mint pl. alkoxi-csoport, a PPA kezelés dezalkilezéséhez vezethet, így az előnyös körülmények a reakcióhoz a reagensek forralása viszszafolyató hűtő’ mellett foszfor-oxi-kloridban vagy xilolban a víz aerotropos eltávolításával. A kiindulási anyagok, vagyis a 2,3- és 3,4-diamino-piridinek és a 4,5-diamino-piridin kereskedelmi forgalomban kaphatók. A (III) általános képletű egyéb szüksé^’s piridinek vagy rendelkezésre állnak a kereskedelmi forgalomban, vagy a szokásos módon előállíthatok a kereskedelmi forgalomban levő kiindulási anyagokból a megfelelő kémiai reakciók, pl. nitrálás, redukció, acilezés, hidrolízis, halogénezés és amin-képzés segítségével. A reakcióhoz szükséges (IV) általános képletű naftoe-savak és származékaik vagy rendelkezésre állnak a kereskedelmi forgalomban, vagy az irodalomban ismert módszerekkel készíthetők el, vagy az irodalomból ismertek. Ezeken a módszereken kívül az (I), illetve (IA) általános képletű vegyietekből többet más (I), illetve (la) általános képletű vegyületekből lehet előállítani további származék-képzési módszerekkel, amelyek az irodalomból jól ismertek. így az (I), illetve (la) általános képletű merkapto-származékokat át lehet alakítani a megfelelő szulfinil és szulfonil-vegyületekké, amin-származékokat lehet készíteni a halogén-vegyület intermedierekből, a fenol-szubsztituenseket szelektíven lehet alkilezni, és több hasonló átalakítást el lehet végezni, a találmány szerinti szulfinil vagy szulfonil származékokat közvetlenül is elő lehet állítani a megfelelő (III) általános képletű kiindulási anyagok reakciójával (IV) általános képletű vegyietekkel, vagy az (I), illetve (la) általános képletű merkapto-vegyületek oxidációjával állíthatók elő a szakterületen ismert módon. Egy, illetve két már ekvivalens hidrogén-peroxid alkoholban, valamilyen per-sav, pl. meta-klor-perbenzoesav metilén-kloridban, vagy hasonló oxidálószerek alkalmazhatók ezekhez az átalakításokhoz. A találmány szerinti gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók magukban foglalják a szervetlen savakból, pl. sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, brómhidrogénből, jódhidrogénből, foszforossavból és hasonlókból származó sókat, valamint a nem toxikus szerves savakból, pl. alifás mono- és dikarbonsavakból, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakból, hidroxi-alkán- és alkándisavakból, aromás savakból, alifás- és aromás szulfonsavakból származó sókat stb. Az ilyen gyógyászatiig elfogadható sók közé tartoznak a szulfátok, piroszulfátok, hidrogénszulfátok, s/ulfitok. hidrogénszulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, butin-1,4-dioátok, hexin-1- -ő-dioátok, benzoátok, kdór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilolszulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, 0-hidroxi-butirátok, glikolátok, maitok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin 1-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és hasonló sók. A találmány szerinti előnyös sók azok, amelyek szervetlen savakból, elsősorban sósavból származnak. A vegyületeket különböző utakon lehet bevezetni a kezelendő szervezetbe, beleértve a szájon át történő, végbélen át történő, bőralatti, szubkután, intramuszkuláris vagy intranazális utat, ahogyan általában a gyógyászati kompozíciókat alkalmazni szokták, bár ezeknek a vegyületeknek a különleges vonása az, hogy ezek szájon át történő beadás útján is hatásos pozitív inotróp ágensek, értágítók, vagy hörgő-tágítók. Az ilyen kompozíciókat a gyógyászat területén jól ismert módszerek bármelyikével elő lehet állítani, ezek legalább egy aktív vegyületet tartalmaznak. Következésképpen a találmány magában foglalja azokat a gyógyszerkompozíciókat, amelyek egy (I) illetve (la) általános képletű vegyületet vagy valamely savaddíciós sójukat tartalmazzák aktív alkotórészként, gyógyászatiig elfogadható hordozóval együtt. A jelen találmány szerinti kompozíciók készítésénél az aktív alkotórészt általában hordozóval keverjük vagy hígítjuk, vagy hordozóba zárjuk, amely lehet kapszula, ostya, papír vagy más tároló formában. Amikor a hordozó hígítóként szolgál, ez lehet szilárd, fél-szilárd vagy folyékony anyag, amely az aktív alkotórészhez vivőanyagként, kötőanyagként vagy egyéb közegként szolgálhat. így ezek a kompozíciók lehetnek tabletta, pirula, por, cukortabletta, zacskó, ostya, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd anyagként vagy folyékony közegben), balzsam (amely pl. 10 sú!y%-ig tartalmaz aktív vegyületet), lágy- és kemény zselatin-kapszula, végbélkúp, steril injektálható oldat és csomagolt steril por formájúak. A megfelelő hordozókra példák: laktóz, glükóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, akácia-guml, kalciumfoszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, víz, cukor-szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoát, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványolaj. A kiszerelések ezen kívül magukban foglalhatnak kenő, nedvesítő, emulzióképző, szuszpenzióképző, konzerváló, édesítő és illatosító szereket is. A találmány szerinti kompozíciókat, amint ez a szakterületen ismeretes, úgy lehet kiszerelni, hogy az aktív alkotórész gyorsan, vagy hosszan tartóan, vagy késleltetve álljon rendelkezésre a betegbe történő beadás után. A kompozíciókat előnyösen egységnyi dózisokban lehet kiszerelni, minden dózis 5—500 mg, előnyösen 25—300 mg aktív alkotórészt tartalmaz. Az „egységnyi dózis-forma” kifejezés olyan fizikailag elkülönített egységeket jelent, amelyek alkalmasak a beteg embereknek és más emlősöknek egységes adagolási 192 434 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
