192434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftil-imidazo(4,5-c)-piridin- és -imidazo(4,5-d)-pirimidin származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új naftil-imidazo-piridin- és -imidazo-pirimidin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó, főleg inotróp értágító és hörgő-tágító hatású gyógyászati készítmények előállítására. A szivglükozidok és a szimpatomimetikus aminok a fő inotróp ágensek a vértolulásos szívbetegségek kezelésében. Bár a szívglükozidok, elsősorban a digitálisz-glükozidok, a leggyakrabban felírt gyógyszerek között vannak, számos hátránnyal rendelkeznek, ilyen pl. az alacsony terápiás index és egyenetlen abszorpció, és ezek gyakran társulnak életet fenyegető arritmiával és kóros gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatással. Ezen kívül több beteg vagy nem reagál, vagy ellenállóvá válik ezekre az ágensekre. A szimpatomimetikus aminok, mint pl. a dopamin és epinefrin, korlátozottan alkalmazhatók pozitív kronotróp hatásuk, arritmogén tulajdonságaik és szájon át adva hatástalanságuk miatt. Nemrégiben az inotróp ágensek új osztályait fedezték fel. Ezek között bizonyos 2-fenil-imidazo[4,5-b]piridinekről (3.985.891. számú és 4.327.100. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírások) kimutatták, hogy inotróp és antikoaguláns aktivitással bírnak. A 4.299.834. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás, a DE 3.044.497. számú német szövetségi köztársaság-beli szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat és a 49.407. számú európai szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat hasonlóképpen helyettesített purinokat és 6-hidroxi-imidazo[4,5-b]piridin-származékokat írnak le. Az analóg imidazo[4,5-b]piridinekről szintén azt gondolják, hogy rendelkeznek inotróp aktivitással (lásd 72.926. és 79.083. számú európai szabadalmi nyilvánosságrahozatali iratok). A jelen találmány tárgya egy sor naftalin-imidazo-piridin- és -imidazo-pirimídin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. Ezek a vegyületek szájon át adva hatásos, pozitív inotróp ágensek, amelyeknek a vérnyomásra és a szívműködés sebességére minimális hatásuk van. A vegyületek értágító, hörgő-tágító és antikoaguláns aktivitással is rendelkeznek. A hatóanyagok az (I) és (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik, ahol a képletben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, G és D egyaránt nitrogénatomot jelent, vagy G nitrogénatom és D=CH-csoport. A találmány tárgyához tartoznak még azok a gyógyászati készítmények is, amelyek az (I) vagy (la) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit gyógyászatiig elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák. Az (I) és (la) általános képletekben felismerhető, hogy az egyik a másiknak tautomer formája. Az ímidazo-nitrogénatomok egyikén hidrogén-atommal rendelkező imidazo-vegyületek (p. (I) általános képlet) olyan megfelelő tautomer formákkal rendelkeznek, ahol a hidrogén-atom a másik imidazo-nitrogénen található (pl. (la) általános képlet). Mint N-helyettesítetlen vegyületek, mindegyik tautomer forma egyensúlyban van a másikkal és nem lehet előállítani vagy izolálni ezeket a másik jelenléte nélkül. Ebben a leírásban mindkét formát együttesen tekintjük. Így az (I), illetve (la) általános képletű vegyületek, ahol G jelentése N-atom és D jelentése =CH-csoport, 2-(2- -naftil)-lH(vagy 3H)-imiaazo[4,5-c]piridinek, és amikor G és D mindketten N-atomot jelentenek, a vegyületek 8-(2-naftil)-7H(vagy 9H)-purinok. Az egyszerűség kedvéért ezeket a vegyületeket (I), illetve (la) általános képletű vegyületeknek nevezzük anélkül, hogy megneveznénk, hogy melyik nitrogén-atomon található a hidrogén-atom, A vegyületek előnyös csoportját képezik azok az (I), illetve (la) általános képletű vegyületek, ahol Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport, célszerűen metilcsoport. Előnyösek azok a vegyületek is, ahol G jelentése N-atom és D jelentése =CH-csoport, vagyis a 2-(2- -naftil)-imidazo[4,5-c]piridinek. Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport kifejezés az 1 4 szénatommal bíró, egyenes- vagy elágazó szénatomszámú alifás gyökökre vonatkozik, ilyenek a metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, szek-butoxi és terc-butoxi csoportok. Az (I) , illetve (la) általános képletű, találmány szerinti vegyületek a szakterületen ismert számos módszer bármelyike szerint előállíthatok. Az előállítás előnyös módszere egy (III) általános képletű amin — ahol A jelentése amino-csoport — reagáltatása egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol B jelentése -COOH-csoport, és Rj és R2 jelentése a korábban megadott. A reakció végrehajtható oldószer távollétében is, de általában nem-reaktív oldószerben, pl. benzolban, toluolban, xilolban, etilén-glikolban, piiidinben, acetonhan. foszfor-oxi-kioridban, polifoszforsavban és hasonlókban hajtjuk végre, adott esetben egy bázis, mint pl. piridin vagy trietil-amin jelenlétében, és adott esetben egy sav, pl. p-toluolszulfonsav katalitikus mennyiségének jelenlétében, vagy adott esetben egy vízelvonó szer, pl. foszfor-oxi-klorid, foszfor-pentoxid vagy tionil-klorid jelenlétében. A hőmérséklet —20 °C és 250 °C hőmérsékletek közötti tartományban lehet, előnyösen az 50 °C és 200 °C közötti tartományban. A vegyületek előállításának más módszerei hasonlóképpen ismertek. (A (IV) általános képletű karbonsav származékai is alkalmazhatók a fenti reakciósorbao a reakciókörülmények megfelelő módosításával, így pl. a (IV) általános képletű vegyület amid származékát lehet alkalmazni naftoesav helyett, amikor a (III) általános képletű diaminnal kondenzáljuk, előnyösen vízelvonószer vagy bázis jelenlétében emelt hőmérsékleten, elsősorban 100—150 °C közötti hőmérséklet-tartományban. Ha a (IV) általános képletben B jelentése a ciano-csoport, a reakciót a (III) általános képletű diaminnal általában katalitikus mennyiségű sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre, általában 120—180 °C közötti hőmérséklet-tartományban. Ha a B tioamid-származék, a kondenzációt a (III) általános képletű vegyülettel a legjobban valamilyen oldószerben, pl. etilén-glikolban hajtjuk végre, 100—1507c közötti hőmérséklet-tartományban. Ha a (III) általános képletben A jelentése halogén-atom, a reakciót a (IV) általános képletű vegyület megfelelő amidin-származékával hajtjuk végre. Az így keletkezett intermediert lehet először izolálni vagy in situ létrehozni, majd emelt hőmérsékleten ciklizálni, előnyösen 100—200 °C közötti hőmérséklet-tartományban. 192.434 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
