192431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
1 2 szárítottuk. Az oldószer lepárlásával 0,092 g (91%) cím szerinti vegyületet kaptunk tiszta olaj alakjában, fp. 90-120 °C/0,5 torr (bomlás közben). . Infravörös-spektrum (folyadékfilm). 3350 cm'1 (széles, -OH). MMR-spektrum (deutero-kloroform) deltaértékek * 4,4 (2H, szingulett, CH3-2), 4,93 2H, szingulett, CHj-5). C. 5-(Acetil-merkaptometil)-2-metil-tetrazol (Az eljárást a T. reakcióvázlat mutatja be) 1,83 g (11,7 mmól) 5-(hidroxi-metil)-2-metil-tetrazol 25 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadtunk 1,47 g (12,9 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd 5 perc alatt hozzácsepegtettünk 1,30 g (12,9 mmól) trietilamint. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük 0 °C-on, majd 10 ml dimetilformamidban oldott 1,60 g (14,0 mmól) tioecetsav-káliumsót adtunk hozzá. A kapott gélt 3 órán át kevertük, 20 ml vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó olajat 2x15 cm méretű szilikagél oszlopon kromatografáltuk, az elúciót diklórmetánnal és 5% acetont tartalmazó diklórmetánnal végezve. Így 1,31 g (65%) cím szerinti vegyületet kaptunk tiszta olaj alakjában. Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1696 cm' (tioészter karbonilcsoportja). MMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek: 2,43 (3H, szingulett, -SAc), 4,36 (3H, szingulett, 2-CH3-), 4.38 (2H, szingulett, 5-CHj), D. 5-(Merkapto-metil)-l ,3-dimetil-tetrazo!ium-trifluor-metánszulfonát (Az eljárást az U. reakcióvázlat szemlélteti) 0,400 g (2,32 mmól) 5-(acetil-merkapto-metil)-2- -metil-tetrazol 3 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához 0,76 g (4,64 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metilésztert adtunk, és a reakcióelegyet 16 órán át kevertük 22 °C-on. Az oldószer vákuumban történő lepárlása után vörösszínű olaj maradt vissza. Ezt a sót 5 ml hideg, oxigénmentes vízben oldottuk, és hozzáadtunk 0,8 ml (3,2 mmól) 4 m nátriumhidroxid-oldatot, Az elegyet 40 percig kevertük 0 °C-on, majd 7 ml vízzel hígítottuk, és a pH-t 7,3 értékre állítottuk be telített vizes kálium-dihidrogén-foszfát oldattal. A kapott tiszta oldatot nitrogén alatt tartottuk, és azonnal felhasználtuk a következő lépéshez. E. (I R, 5R, 6S)-3-(l,3-Dimetil-5-tetrazolium-metiltio)-6-(l-hidroxi-eiil)-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karboxilát (Az eljárást a V. reakcióvázlat mutatja be) 0,915 g (1,58 mmól) enol-foszfát 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-ra hűtöttük le, és 20 perc alatt hozzácsepegtettük 2,32 mmól 5-(merkapto-metil)-l ,3-dimetil-tetrazolium-trifluor-metánszulfonát fentebb előállított oldatát. A reakcióelegy pH-ja az adagolás teljes időtartama alatt állandóan 6,5 volt. A reakcióelegyet további 20 percig kevertük, majd az oldat pH-értékét 7,0-ra állítottuk be telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal. Az elegyet hidrogénező készülékbe töltöttük, 10 ml tetrahidrofuránnal, 20 ml éterrel és 20 g jéggel hígítottuk. A karbapeném vegyületet ezután 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 310 kPa nyomáson hidrogéneztük, miközben a hőmérsékletet lassan 22 °C-ra emeltük 90 percre. A katalizátort szűrtük, 5 ml hideg vízzel és 20 ml éterrel mostuk, a vizes fázist 20 ml éterrel mostuk, és 20 percig vákuumban tartottuk a szerves oldószer nyomainak eltávolítására. A maradékot PrePak 500- C/18 oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként vizet használva. 0,266 g (49%) cím szerinti vegyületet kaptunk/ehér por alakjában, liofilizálás után. [apD -13° (c= 1,04, víz). Ultraibolya-spektrum (e - 7500). Infravörös-spektrum (káliumbormid): 1755 cm'1 (béta-laktám karbonilcsoport), 1600 cm'1 (széles, karboxilát karbonilcsoport;. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,24 (3H, dublett, J = 6,4 Hz, CH3CHOH), 3,0-3,3 (2H, multiplett, H-4), 3,42 (1H, kettős dublett, J = = 5,8 és 2,9 Hz, H-6), 44,2 (2H, multiplett, H-5 és CH3CHOH), 4,34 és 4,57 (2 x 3H, két szingulett, CH3, 1- és 3-helyzetben kapcsolódik a tetrazolgyűrűhöz), 4,49 és 4,51 (2H, két szingulett,-CHjS). A termék felezési ideje 10,5 óra 37 °C-on (c = 10"4 M, foszfát pufferben, pH % 7,4. 7. példa 3-fN-Metil-piridin-2-il-metil-tio)-6alfa-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karb-oxilát előállítása egy edényben végzett eljárással — (XVI) képletű vegyület (Az eljárást az X. reakcióvázlat mutatja be) A. A (XVIII) képletű enol-foszfát előállítása (Az eljárást az Y. reakcióvázlat szemlélteti) 3 g (8,62 mmól) (XVII) képletű keton 30 ml acetonitrillel készült oldatához 1.57 ml (9 mmól, 1,04 mólekvivalens) etil-diizopropil-maint (adagolási idő mintegy 2 perc) és 1,87 ml (9 mmól), 104 mólekvivalens) klór-difenil-foszfátot (adagolási idő körülbelül 2 perc) adtunk. A reakcióelegyet 45 percig kevertük. Ekkor a vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél, etilacetát) a (XVII) általános képletű keton elfogyását mutatta. Az oldatot 60 ml etilacetáttal hígítottuk, 2 x 50 ml hideg vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és bepároltuk (a fürdő hőmérséklete 20 °C alatt volt). Habot kaptunk, amelyet ebben a formájában használtuk fel. B. A (XX) képletű tiol előállítása (Az eljárást a Z. reakcióvázlat szemlélteti) 3,31 g (10 mmól) (XIX) képletű tioacetát jéggel hűtött vizes oldatát 5 percig öblítettük nitrogén gázzal, majd mintegy 5 perc alatt hozzácsepegtettük 0,7 g (17,5 mmól, 1,75 mólekvivalens) nátriumhidroxid 8 ml vízzel készíült hűtött oldatát. A reakcióelegy sárga lett. Az elegyet 75 percig tartottuk nitrogén alatt, majd a pH értékét 7,4-re állítottuk be telített vizes káliumhidrogénfoszfát-oldattal. A reakcióelegyet 15 ml vízzel hígítottuk. A kapott (XX) képletű vegyület 50 ml térfogatú és 0,2 mmól/ml koncentrációjú oldatát ebben a formájában használtuk fel a következő reakciólépéshez. C. A (XXI) általános képletű vegyület előállítása (Az eljárást az AB. reakcióvázlat-szemlélteti) 8,62 mmól mennyiségű, nyers, a fenti A. pont szerint előállított (XVIII) általános képletű vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött oldatához hozzácsepegtettük a (XX) képletű tiol B. pont szerint készített vizes oldatát (5 perc alatt 5 ml oldatot adagoltunk). A reakció lefolyása alatt a reakcióelegy pH- ját 6,5-7,5 közötti, előnyösen 7 körüli értéken tartottuk hűtött 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával. A reakció lejátszódását vékony-rétegkromatográfiás 192.431 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
