192431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
1 2 192.431 vizsgálattal követtük; (a) szilikagél, etilacetát, (b) fordított fázisú Analtccli RFSF, acetonitril és pH = 7 puffer 4Ki elegye. 5 A reagál tatáshoz az 50 ml oldatban 1,15 mólekvivalens mennyiségű (XX)képletű tiolt használtunk fel. Miután az elegyet 1 órán át tartottuk 0- °C-on,a reakció teljessé vált, és a kapott elegyet használtuk fel hidrogénezéshez, miután a pH-t 7-re állítottuk be. D. A (XXII) képletű vegyület előállítása hidrogéné- ' V zéssel (Az eljárást az AC. reakcióvázlat szemlélteti) A (XXI) képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet, amelyet a fenti C. pont szerint állítottunk elő, Parr-lombikba töltöttük, hozzáadtunk 10 ml tétrahidofuránt, 10 ml foszfát puffert (pH = 7,0,1 M), 75 ml étert és 5 g 10%-os palládium/szén katalizátort, majd 2 órán át hidrogéneztük 310 kPa nyomáson és 3-10 °C hőmérsékleten. Ezután a katalizátort szűrtük, 3 x 10 ml vízzel mostuk, és a pH értékét 2 n nátriumhidroxid-oldattal hidegen 6,2-re állítottuk be. 20 Étert adtunk hozzá, a vizes fázist elválasztottuk és ismét éterrel mostuk. A vizes fázisból vákuumban eltávolítottuk a szerves oldószert, és 4,5 x 13 cm méretű, 100 g Bondapak C-18 töltetet tartalmazó oszlopon tisztítottuk, eluálószerként hideg desztillált vizet használva. Az ultraibolya spektrum és vékony-réteg- 25 kromatográfiás vizsgálat alapján megállapítottuk, hogy mely funkciók tartalmazzák a terméket. A terméket tartalmazó világossárga frakciókat liofilizáltuk. Ilyen módon 1,46 g (50%) (XXII) képletű vegyületet kaptunk sárga por alakjában (a termelést a biciklusos ketonra vonatkoztatva számítottuk ki). TM Ultraibolya spektrum: 293, = 9000, 271, = 11064. Szabadalmi igénypontok 35 1. Eljárás az (I) általános képletű karbapeném-antibiotikumok — ebben a képletben A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a (b) képletű csoport öttagú aromás, 3-4 nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó, egyik nitrogénatomján az Rs 1-4 széna- 40 tomos alkilcsoporttal kvatemerezett és adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesített heterociklusos csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kvatemerezett piridilcsoport, amely heterogyűrűs csoportok egyik szénatomjukon keresztül kapcsolódnak 45 az A alkilénlánchoz, R‘ jelentése 1 -4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, R2 jelentése anionos töltés, hidrogénatom vagy nitro-benzil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R5 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzil-csoport, ak kor a vegyületben egy X‘ eUenion is jelen van - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, a z - zal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű közbenső'terméket, ahol R1 jelentése a fenti, R2^ jelentése nitro-benzil-csoport, L jelentése kilépő csoport, egy (VII) általános képletű tiollal, ahol R5, A és a (b) általános képletű csoport jelentése a fenti, X’ jelentése ellenion, reagáltatunk közömbös oldószer és bázis jelenlétében, és a kapott (f) általános képletű karbapeném vegyület, ahol R1, R7', R5. A X' és a (b) általános képletű csoport jelentése a fenti, karboxilcsoportját védő R2’ csoportot kívánt esetben eltávolítjuk vagy kívánt esetben az (I) vagy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátriumhidroxidot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a reagáltatást -15 °C és * 15 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 4. Az 1-3. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az L helyén klór-bróm- vagy jódatomot, benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, p-nitro-benzolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, difenoxi-foszfniloxi- vagy di(triklór-etoxi)-fos7.finil-oxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy az L helyén difenoxi-foszfiniloxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XlVa) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatig elfogadható sói előállítására, ahol R2 jelentése az I. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (IVa) általános képletű közbenső terméket, ahol L jelentése kilépő csoport, R2' jelentése nitro-benzil-csoport, egy (XXa) általános képletű tiollal, ahol X" jelentése ellenion, reagáltatunk közömbös oldószer és bázis jelenlétében, majd a kapott (XVIb) általános képletű karbapeném vagyület, ahol R2' és X' jelentése a fenti, R2 védőcsoportját kívánt esetben eltávolítjuk, vagy a (XVIb) vagy (XVIa) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. 50 21 db rajz Kiadja; Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó; Himer Zoltán o.v. KÓDEX 12
