192415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenemszármazékok előállítására
1 2 5,67 (d J = 1 5 Hz, 1H, H-5) UV-spektrum (95%-os etanol) A (nm). 262 (E 3410) a 308 (E 4340) 4 példa Acetoxi-metil-/5R,6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6- -(1 /R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása a) lépés Acetoxi-metil-/5R/6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-triklór-etoxi-karboni!-oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása 1 g I. kísérlet szerint előállított nyers 4 /3-karbamoil glikolloil-tio'3a (l/R/-triklór-etoxi-karbonil-oxi etil)-1 -/aetoxi-metiI-oxi-oxalil/-azetidin-2-ont 25 ml xilolban oldunk, hozzáadunk 0,65 ml trietil-foszfitot majd az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 0,5 g cím szerinti terméket kapunk. [a ]p0 = 117° (c = 1,00. kloroform) UV-spektrum v max (Kbr) 1790 1955 1730,1710. PMR-spektrum (60 Mhz, CDCK)5 (ppm) 1,53 (d. J = 6.5 Hz 3H, CHjT-CH) 2,15 (s 3H,COCH3) 3,95 (dd, J = 1.8 Hz, 8 Hz, lH,H-6) 4.77 (s 2H,CH?CCL) 5.10 (m, 3H, H-8 NH?) 5.08 5 38 (két d. J = T6 Hz, 2H, CH?OCONH?) 5.60 (d J = 1.8 Hz. 1H, H-5) 5.60 (d J= 1 8 Hz. 1H, H-5) 5.8 (s, 2H, C^OCOCHX b) lépés Acetoxi-metil-/5K]6S/-2-karbamoi!-oxi-metil-6 (l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát (FCE 22891) előállítása 0.5 g acetoxi-metil-/5R/6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-trikIór etoxi-karbonil-oxi-etil)-penem-3-karboxilátot nitrogénatmoszférában 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 0°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 1,5 ml 90%-os vizes eeetsavoldatot, és 300 mg cinkport. Két óra múlva újabb 300 mg cinkport adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel, 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. végül sós vízzel mossuk. Az oldószer elpárologtatása után 0,3 g szilárd terméket kapunk, melyet kloroform-hexán elegyből átkristályosítjuk. 0,27 g tiszta cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 127-128°C. +137° (c = 1.0 aceton), UV-spektrum >jnax (95%-os etanol) (nm) 327 (e7500); ’ - -IR-spektrum (KBR)Xmax(cm"‘): 3500- 3300 T800, 1760, 1720,1590, PMR-spektrum (200 MHz, aceton-cL-)5 (ppm) 1,26 (d, J = 6 0 Hz, 3H, CHXHX 2,06 (s, 3H, COCHo) J 3.78 (s. 1H, OH) 3.80 (dd J = 1 7 és 6,4 Hz, IH, H-6) 4,14 (m, 1H, CH-jCH) 5.08 és 5.34 (két d J = 156,0 Hz, 2H, ch2oconh2) 5,69 (d J = 1 7 Hz 1H, H-5) 5.80 és 5,86 (két d J = 5,6 Hz, 2H,COXH,OCO) 6 10 (bs 211. NH2). 1 1 5 példa Allil-/5R/6S/-2-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-6-(l/R/ terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-'-karboxilát előállítása 800 mg C. kísérlet szerint előállított 4/3 -terc-l util difenil szilil-glikolloil-tio- 3a (l/R/-terc-butil-tíimetil szilíl-oxi-eti))-l-allil-oxi-oxalil-azetidin-2-ont 30 ml xilolban oldunk és az oldatot visszafolyató hí tő alatt forraljuk. Hozzáadunk 1,5 ni trietil-foszfitot 2 ml xilolban oldva, és az elegyet további 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A termék ;t szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítji k, az eluálást ciklohexán-etil-acetát-eleggyel végi zzük, 550 mg cím szerinti tiszta terméket kapunk. PMR-spektrum (200 Mhz, CDC13) ® (ppm) 0,07 (s 6H, Si(CH3)2) 0,88 (s OH, Si(CH3)2C9CH3)3 1.06 (s 9H, Si(Ph)2C(€H3)3) 1.24 (d J = 6,2 Hz. 3H CH3CH) 3.70 (dd. J = 1,7, 4,8 Hz, 1H,H-6) 4,23 (dq J = 48, 6,2 Hz, 1H, CH.CH) 4*55 (m, 2H, COOCH-,) 4,86 (s, 2H,CH2OSir 5,13 5 26 (két dd, J = 1,8, 9.17 Hz, 2H, =CH?) 5,55 (d. J = 1,7, 1H, H-5) 5,80 (m, 1H,CH=CH?) 7,4-7,7 (m, 10H, Si(Ph)2) 6 példa A Ilii /5R/6S/-2-hidroxí-metil-6-(l/R/-terc-butíl-dimetil-szilil oxietil)-penem-3-karboxilát előállítása 1,5 g 5 példa szerint előállított allilr/5R/6S/-2- -terc-butil difenil-szilil-oxi-metil-6-( 1 -/R/-terc-butil-dimetil-szilil oxi-etil)-penem-3-karboxilátot 20 mltetrahtdrofuránban oldunk, amely 3 ml ecetsavat és 1 g ti trahidrobutil ammónium-fluoridot tartalmaz. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk majd bepároljuk. A reakcióterméket szilikagélen kromatografálva 0.6 g cím szerinti terméket kapunk. lV_spektrunv.Xmax(CHCl3): 326, nm, . IR-spektrum(CHCU) v (cm**) 3600-3400 1790 171^1580. PMR-spektrum (CDCI3), 5(ppm) 0,13 (6H,s,CH3Si) 0,93 (9H,s tBu-Si) 1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH3-CH) 3,76 (1H, dd, J = 2 és 4.0 Hz. CH-CH-CH) 3.82 (1H, CH^OH) 4.28 (1H, m,CHrCHOSi-CH) 4 70 (4H. m, CHXH ^ OCH.CHCH,) H ,H 5 ^8 (1H, d, J = 10 Hz. OCIU-CX H SH 5,43(lH,d.J= 17Hz,OCH?-C=C"H 5 62 (1H, d. J = 2Hz CH-CH-S) 5,76-6,20 (1H, m, OCH2-CH=€H2), 7. példa A Ilii-/5 R/6S/-2-/N-triklór-acetil-karbamoil-oxi-metii)/-6-( 1 -/R/ terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3- -karboxilát előállítása 3,1 g 6. példa szerint előállított allil-/5R/6í>/-2-192415 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
