192415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenemszármazékok előállítására

1

2

192 415-hidroxí-mctil 6-( 1 /R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilátot 100 ml dikiór-metánban oldunk. Az oldatot -40°C-ra hűtjük és hozzácsepegtetünk 1,38 ml triklór-acetil-izocianátot. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, és 2%-os vizes na'trium-hidrogén-karbonát-oldattaí, majd vízzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,8 g fehér viaszos terméket kapunk melyet a következő példában további tisztítás nélkül használunk fel.

8 példa

A11Í1-/5 R/6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-( 1 /R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása 4,8 g 7. példa szerint előállított nyers allil-/5R, -6S/-2-/N-trikíór-acetil-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-terc-butil dimetil-szilil-oxi-etilVpenem-3-karboxilátot 40 ml tetrahidrofuránban oldunk. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,43 ml ecetsavat és 7,35 g tetrabutil ammónium-fluoridot. A reakcióelegyet ezután le desztilláljuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot először telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A terméket toluollal kicsapjuk, 1,56 g fehér szilárd anyagot kapunk.

UV-spektrum (CHCI3) (nm):

IR-spektrum V (KBr) (cm'*)

3650-31 50 Í775 1725,1700,

PMR-spektrum-. (CDCI3 + DMSO-d^) 5 (ppm);

1,26 (3H, d 1 = 6,0 Hz, CH3CH)

3.68 (1H dd J = 2 és 7,0 Hz, OCH-OH-CHS)

4.07 (1H, m, CHo-CHOH-CH)

4,64 (2H, m, COOCH9CH=CH-,)

5.07 (lH,s CH3-CHOH-CH)

5.07 (1H, s. CH3-CHOHNH-,)

5.20 (2H. ABq, j = 16Hz, CH7OCONH~)

5.20 (1H, d, J = 12Hz, H = H z

H

5,36 (1H, d I = 19Hz, H = H

H)

5,63 (1H, d. J = 2Hz. CH-CH-S) 5.60-6,10 (1H, m, COOCH7CH=CH-) 6,06(2H,CONH2) z z

9. példa

Nátrium-/5R,6S/-2-karbamoil-oxi-metil-6-(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása

1,56 g 8. példa szerint előállított allil-/5R/6S/-2 karbamoil-oxi-metil-6(l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilátot 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 0,15 g trietil-foszfinnal, 1,29 g nátrium-etil-hexanoáttal és 0,15 g tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiummal kezeljük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot 30 perces centrifugálással összegyűjtjük, Lichoprep RP-18 (Merck) felett tisztítjuk és végül liofilizáljuk 1,34 g fehér liofolizált vegyületet kapunk.

PMR-spektrum (D20)5 (ppm)

1 31 (d J = 6 5 Hz, 3H, CH3CH)

3.91 (dd J= l,5és6,0Hz,lH,H-6)

4 25 (m, 1H, CHOH)

5,02, 5,36 (két d. 2H, CH-,OCO)

5,66 (d J = 1,5 Hz, 1H, H-3),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

UV-spektrum Amax (H-,0) (nm) 258 (E 3200), 308 (Íi 5780) [a]y> = >143° (C= 0,97, H20).

10. példa

p Nitro-benzil-/5R/6S/-2-hidroxi-metil-6- (1 /R/-terc-butil dimetil-szilil-oxi-etil)-penem- -3 karboxilát előállítása

Az F. kísérlet szerint előállított 4 ß -glikolloil-tio-3a (1 /R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-l -/p-nitro-benzil-oxi-oxalil/-azetidin-2-onból kiindulva, az 1 példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

PMR-spektrum (CDC1-3 5(ppm)

0,05 (6H, s SiMe-J 0.85 (9H. s. S-tBu)

1,25 (3H,d CH.-CH)

3.44 (lH,t CH7OH)

3-78 (IH. dd. OCH-CH-CH-S)

4.29 (1H, m, CH.CHOSiCH)

4.64 (2H. d CH^H)

532 (2H, ABq Ó-CH,Ar)

5/64 (lH,d CH-CH-S)

^60; 8,20 (mindkettő 2H, d, Ar).

11. példa

p-Nítro benzil í5R/6SÍ-2-/N-triklór-acetiI-karbamoil-oxo-metil/ 6-(l/R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása

A 10 példa szerint előállított p-nitro-benzil-/5R, -6S/-2-hídroximetil-6-(l/R/-terc-butil-dimetil-szilil-oxi etiI)-penem-3-karboxilátból kiindulva a 7. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet

UV-spektrum ^ (CHCL) (nm)

265 (E 10668)! 3128 (E 6575),

IR-spektrum ^ (nujol) (cm'1)

1800-1790 1T45 1720-1710.

PMR-spektrum (CDCI3) 5 (ppm)

0,04 és 0,09 (mind 3H, s, SiMe7)

0,82 (9H, s. Si tBu)

1.24 (3H,d J = 7Hz, CH3-CH)

3,79 (1H, dd J = 1 8 és 4)0 Hz, OCH-CH-CH-S)

4.25 (1H. m, CH,-CHOSi-CH)

5,30 (2H. ABq. 13.5 Hz, 0-CHrAr)

5,47 (2H, ABq. J = 14,5 Hz, CH,0H 5,67 (1H. bs, CO-NH-CO)

7,60 és 8,17 úmind 2H, d, J = 8Hz, Ar).

12. példa

p-Nítro-benzil-/5R,6S/-2-karbamoil-oxi-metil- 6 (/l/R/-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát előállítása A 11. példában leírtak szerint előállított p-nitro-benzil-/5R/6S/-2-/N-triklór-acetil-karbamoil-oxi-metil/-6*(l/R/.terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-penem-3-karboxilátból kiindulva, a 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

max

(95%-os etanol) (nm):

UV-spektrum: °

265 324,

IR-spektrum1' v

3600-3400 1790,___

PMR-spektrum (aceton-d,-) \ppm)

1,30 (d J = 6 0 Hz. CIF,CH)

3,84 (1H. dd, J = 1 8 és 6,5 Hz, OCH-CH-CH-S)

(CH.C1,) (cm'1), ' 1713

4,2 (2H m, CHiCHOHCH)

6