192407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidiabetikus perorális gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 192.407 leírt eljárásnál, jobb oldódási hányadokat eredményez-e. Megint a 79,1 súlyrész polietilén-glikol 4000 és az 5,0 súlyrész polioxi-etilén-40-sztearát olvadékát használtunk, amiben az illető Gliquidon só telített oldatát állítottuk elő. Végül ebben az oldatba 14,43 súlyrész kálium-hidrogén-karbonátot diszpergáltunk. A megdermedt olvadékot 1,0 mm-es lyukbődésű szitán átdörzsöltük. T áblázat Gliquidon-só A PEG 4000 és Dózisként 30 mg ,POE-40-S_olva-. Gliquidon-hoz a dékához maximálisan oldható szilárd oldatba hatóanyag száza- kell léka (bázisként átszámítva) Etilén-diaminnal 0,65% 4,6 Ammónium-hidroxiddal 2,40% 1,25 N-Metil-glükaminnal 0,54% 5,54 Piperidinnel 2,15% 1,395 Nátrium-hidr-1,99% 1,51 oxiddal PEG 4000 = Polietilén-glikol 4000 POE-40-S = PoIioxi-etilén-4-sztearát Ezekből az eredményekből nem nehéz észrevenni, hogy a 30 mg Gliquidon-hoz szükséges olvadék menynyisége olyan nagy, hogy nyelhető és szétesőtablettát nem lehet belőle készíteni. így ez a 2 355 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatalí irat szerinti eljárás sem a Gliquidon sókra, sem pedig más, a fent megnevezett hatóanyagok sóira nem alkalmas. Miként ez az előbb vázolt kísérletekből látható, a hatóanyag gyors és tökéletes feloldódása — a Gliquidon-on demonstrálva — az ismert, ilyen célra alkalmasnak leírt módszerek segítségével nem érhető el. A bevezetőben említett vércukorszint csökkentő hatású vegyületekből az előbb leírt eljárás szerint készült gyógyszerkészítménynél a hatóanyagnak a páciens fiziológiai gyógyszerigényére gyakorolt hatása összehangolt. Ezek a gyógyszerkészítmények biztosítják a hatóanyagok gyors és tökéletes felszívódását. A gyors felszívódás lerövidíti ezt az időt, aminek a gyógyszer bevétele és az étkezés között meg kell lennie, hogy a szulfonil-karbamidnak vércukorszint csökkentő hatását a vércukorszintnek a táplálékfelvételtől függő növekedésével messzemenően szinkornizálja. A gyors és tökéletes felszívódás csökkenti a vérglükózszínt íntra- és interindividuális szórását, a minimumra csökkenti a felszívódás függését a gyomor-bél traktus állapotától, illetve a felvett táplálék fajtájától é? mennyiségétől, és biztosítja a szükségnek megfeleld anyagcserét, ezzel kapcsolatban a szükségnek megfelelő inzulinkijutást. Az eddig ismert módszereknek a bevezetőben leírt hátrányait kiküszöböli a találmány szerinti eljárás alkalmazása. A következőkben a találmány lényegét vizsgáljuk meg, amiben a példák kísérleteiből származó eredményekről lesz szó. A kísérleteket túlnyomórészben a szulfonil-karbamidszármazék Gliquidon-nal végeztük. A következő 1. példa Gliquidon-ból, bázikus segédanyagból és a felületet növelő hordozóból álló 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 gyógyszerkészítményt ismertet, és azt mutatja, hogy a találmány szerinti Gliquidon készítmény oldódási hány aga szignifikánsan nagyobb, mint az Ismert Gliquidon készítmények oldódási hányada. Az oldásközvetítő anyagok hozzáadásával célzott oldódási hányad növekedését az la. példa eredményeivel szemben a 2.-9. példa eredményei mutatják, amelyek az 1. táblázatban vannak összefoglalva. A 2. táblázatban olyan példák vannak, amelyeknél különböző hordozók azonos mennyiségei és a hozzátartozó oldódási hányadok vannak összeállítva. Mivel a Gliquidon súlyviszonyai az etilén-diamin bázishoz és a Kollidon(R' oldásközvetítőhöz állandóak, így látható a hordozóanyag hatása az oldódási hányadra. Az oldásközvetítő segédanyag mindenkori mennyiségének befolyása az oldódási hányadra a Kollidon'R' példáján látható, a 3. táblázatban. A 3. táblázat azt is mutatja, hogy az oldásközvetítő anyag mennyiségének növelése ellentétben a hordozó (magas diszperziósfokú szilícium-dioxid, lásd 1. táblázat) mennyiségének növelésével nem rontja, hanem sokszor még javítja is az oldódási hányadot. Végül a vízben oldhatatlan hordozók mindenkori mennyiségének hatását az oldódási hányadra a 4. táblázat foglalja össze, a további példák alapján. Mint azt a táblázat mutatja, előnyös, ha a hordozóanyagok túl nagy mennyiségét kerüljük. Az 5. táblázat azt mutatja, hogy etilén-diamin helyett más alkálikus, toxikológiailag közömbös segédanyagot is használhatunk. A gyógyszerkészítmények fejlesztésénél az optimálás in vitro módszerek segítségével történik. A natóanyag szabaddá válását és feloldódását oldódási vizsgálatok segítségével végeztük el. Ahhoz, hogy az in vivo körülményekhez hasonló feltételeket teremtsünk, a vizsgálatokat savban, pH = 1,2 értéknél kellene elvégeznünk. Ha azonban a találmány szerinti készítményeknél ezt a pH értéket alkalmazzuk, úgy mérhető mennyiségben nem válik szabaddá hatóanyag. Az in vitro végzett oldódási vizsgálatokat ezért pH = 7 értéknél (vagy fölötte) kell elvégezni. Ezt arra lehet visszavezetni, hogy a hatóanyag oldhatósága pH < 7 érték nél már nem megfelelő. Ezért várható lenne, hogy in vivo a béltraktus savas kémhatású részében a hatóanyag viszonylag kevéssé válna szabaddá. A hatóanyag gyors és teljes felszívódása a béltraktus felső részében is, a szakemberek számára is meglepő. Továbbá az is meglepő, hogy az ín vivo körülmények és az in vitro végzett oldódási hányad meghatározása közötti különbségek ellenére az in vjvo és in vitro vizsgálatok messzemenően egyeznek. Ez megmutatkozik az le., 1 7. és 22. példáknál, ha ezek eredményeit — amelyek a 6. táblázatban vannak összeállítva - a megfelelő humán vércukorszint csökkenési görbékkel — amiket a 6. és 7. ábra mutat - összehasonlítjuk. Ezután következnek az ennek a szemléletnek alapul szolgáló példák a pontos számadatokkal. A példákban Avicel(R) mikrokristályos cellulózt, Kollidon 25<R) polí-íAnnil-.pirrolidon(2)-t Tween 80'R' polioxi-etilén(20)szorbitán-monooleátot, Pluronic F 68(R) polioxi-etilén - polioxi-porpilén po- Umert, Cremophor RH 40' ' glicerin - polietilén-glikol-oxi-sztearátot, 4
