192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Az (V) általános képletű 0-ketoészter-származékok, a (VI) általános képletű aminvegyület és a (VII) általános képletű a-halogén-benzil-0-ketoészter-származék reakcióját oldószerben vagy anélkül végezzük, kívánt esetben bázjkus vegyület jelenlétében melegítés közben. Az oldószer, a használt bázikus vegyület és a reakciófeltételek, beleértve a hőmérsékletet is, majdnem azonosak a 3. reakció megfelelő paramétereivel. A sóképzési reakciót is hasonlóan végezhetjük. 5. reakcióvázlat Ebben a reakcióban a (VIII) általános képletű enamino-karboxilát-származékot reagáltatjuk a (IX) általános képletű a-benzilidén-0-ketoészter-származékkal. A terméket ezután kívánt esetben sóképzésnek vetjük alá. A (Vili) általános képletű enamino-karboxilát-származékot a megfelelő acetecetsavészter-származékból és aminból állíthatjuk elő ismert módon (Chem. Pharm. Bull., 27. kötet, 1426/1979/, J.A.C.S. 67,1017 /1945/). A (IX) általános képletű a-benzilidén-0-ketoészter-származékot a megfelelő benzaldehidből és acetoacetét-származékból állíthatjuk elő ismert módon (Chem. Bér., 31. kötet, 730, /1898/, Arzneim. Frosch., 31. kötet, 407/1981/). A (VIII) általános képletű enamino-karboxilát és a (IX) általános képletű a-benzilidén-0-ketoészter-származék reakcióját oldószerben vagy anélkül végezhetjük bázikus vegyület jelenlétében, kívánt esetben melegítés alkalmazásával. Az oldószerek és bázikus vegyületek, valamint a reakciófeltételek, beleértve a hőmérsékletet is, majdnem azonosak, mint az 1. reakciónál. A sóképzési reakciót is hasonlóan hajthatjuk végre. 6. reakcióvázlat Ebben a reakcióban a (VIII) általános képletű enamino-karboxilát-származékot reagáltatjuk (X) általános képletű a-halogén-benzil-)3-ketoészterrel.A reakció termékét kívánt esetben sóképzésnek vetjük alá. A (X) általános képletű a-halogén-benzil-0-ketoészter-származékot hasonlóan állíthatjuk elő, mint azt a 2. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertettük. A (X) képletben X11 jelentése halogénatom. A halogénatom lehet klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom. A (VIII) általános képletű enamino-karboxilát-származék és a (X) általános képletű a-halobenzil-0-ketoészter-származék reakcióját oldószerben vagy anélkül, kívánt esetben bázikus vegyület jelenlétében, melegítéssel végezhetjük. Az oldószer, a bázikus vegyület és a reakció feltételei, beleértve a hőmérsékletet, majdnem azonosak az 1. reakciónál felsoroltakkal. A sóképzési reakciót hasonlóan végezhetjük, mint az 1. reakciónál. 7. reakcióvázlat A 7. reakcióban a (IV-b) képletű /3-ketoészter-származékot, a (VI) általános képletű aminvegyületet és a (IX) általános képletű a-benzilidén-(3-ketoészter-származékot reagáltatjuk egymással. Kívánt esetben a reakció termékét sóképzési reakciónak vetjük alá. A (IV-b) általános képletben R7 és R* jelentése a fenti. A (IV-b) általános képletű /3-ketöészter-származék ismert vegyület. A (IV-b) általános képletű 0-ketoészter-származék, a tVI) általános képletű amin és a (IX) általános képletű a-benziIidén-0-ketoészter-származék reakcióját oldószerrel vagy anélkül, kívánt esetben bázikus vegyület jelenlétében melegítés közben végezzük. A (IV-b) általános képletű vegyületet 0,8-1,5 mól arányban használhatjuk 1 mól (IV) általános képletű vegyületre számítva. A (VI) általános képletű vegyületet 0,5-1,5 mól arányban használhatjuk 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva vagy még több mól (VI) általános képletű vegyületet is használhatunk. Az oldószerek, a bázisok és a reakció feltételei, pl. a reakció hőmérséklete, majdnem azonosak az 1. reakciónál felsoroltakkal. A sóképzési reakciót is hasonlóan végezhetjük el. A kívánt 1,4-dihidropirídin-származékot úgy kapjuk, hogy először a (VI) általános képletű aminvegyületet reagáltatjuk a (IV-b) általános képletű /3-ketoészter-származékkal és így kapjuk a (VIII) általános képletű enamino-karboxilát-származékot, amelyet a 4. reakciónál használtunk, és ezt a származékot reagáltatjuk azután tovább a (IX) általános képletű a-benzilidén-0-ketoészterrel az 5. reakcióvázlat szerint. A sóképzési reakciót az 1. reakció alapján végezhetjük. 8. reakció vázlat Ebben a reakcióvázlatban a (IV-b) általános képletű 0-ketoészter-származékot és a (VI) általános képletű a-halogén-benzil-/?-ketoészter-származékot reagáltatjuk egymással. Kívánt esetben a terméket további sóképzésnek vetjük alá. A (X) általános képletben X11 jelentése halogénatom, amely lehet klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom. A (X) általános képletű a-halogén-benzil-ű-ketoészter-származékokat a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A (IV-b) általános képletű 0-ketoeszter-származék a (VI) általános képletű amin és a (X) általános képletű a-halogénbenzil-0-ketoészter-származékok reakcióját oldószerben vagy anélkül végezhetjük bázikus vegyület jelenlétében kívánt esetben, miközben a reakcióelegyet melegítjük. A vegyületek mennyisége, az oldószerek és a bázikus vegyületek, valamint a reakciófeltételek, beleértve a reakció hőmérsékletét, majdnem azonosak az 1. reakciónál felsoroltakkal. A sóképzési reakciót is azonosan végezhetjük, mint az 1. vagy a 7. reakciónál. 9. reakcióvázlat A 9. reakcióvázlat szerint a (XII) általános képletű benzaldehidet, a (IV-b) általános képletű /3-ketoészter-származékot és a (II) általános képletű enamino-karboxílát-származékot reagáltatjuk egymással. A terméket kívánt esetben sóképzési reakciónak vetjük alá. A (XII) általános képletben R10 és R11 jelentése azonos és jelentésük halogénatom,; aciloxicsoport vagy alkoxiesoport, vagy R1 ° és R1 ‘ együtt oxocsoportot képezhetnek és R1 és R2 jelentése a fenti. A halogénatom lehet klór-, fluor- és brómatom. Az aciloxicsoportok lehetnek 1-6 szénatomosak, pl. acetoxi-, propioniloxi-, n-butiriloxi-, izobutiriloxi- és n-valeriloxi-csoport. Az alkoxiesoportokra példaképpen megemlítjük az 1—6 szénatomos alkoxiesoportokat, pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és b-butoxi-csoport. A (XII) általános képletű benzaldehid-származékot ahol R10 és R11 együtt oxocsoportot képez, ismert módon állíthatjuk elő (Organix Reactions, VIII, 218 /1954/). Előállítása pl. úgy történhet, hogy egy megfelelő toluol-származékot vagy egy hidroxi-metil-benzol-származékot oxidálószerrel, pl. mangán-dioxiddal, krómsavval, ezüst-oxiddal, cézium-nitráttal stb. oxidálunk. A (XII) álta192.406 5 10 16 20 26 30 35 40 45 50 55 60 7
