192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 lános képletű benzaldehidet, amelyben R10 és Rl 1 halogénatomot jelent, ismert módszerrel állíthatjuk elő oly módon, hogy egy megfelelő toluol-származékot dietil-oxaláttal és nátrium-hipoklorittal reagáltatunk, vagy toluol-származékot nátrium-N-bróm-szukcináttal reagáltatjuk. A (XII) általános képletű benzaldehid-származékot, melyben R10 és R11 aciloxicsoportot jelent, a megfelelő toluol-származék karbonsavanhídrid jelenlétében történő oxidálásával állíthatjuk elő (Organic Synthesis, 4. kötet, 713, 1963). Az R10 és R1 1 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (XII) általános képletű benzaldehid-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy az R10 és R11 helyén aciloxicsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket alkohollal reagáltatjuk. A (XII) általános képletű benzaldehid-származék és a (IV-b) általános képletű (3-ketoészter-származék, valamint a (II) általános képletű enamino-karboxilát-származék reakcióját oldószerben vagy anélkül végezhetjük, kívánt esetben bázikus vegyület jelenlétében, melegítés közben. Oldószerre példaképpen megemlíthetjük a rövidszénláncú alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, propánok, 2-propanolt, n-butanolt és terc-butanolt, halogénezett szénhidrogéneket, pl. diklór-metánt, kloroformot, 1,2-diklór-etánt és triklór-etánt, aromás szénhidrogéneket, pl. benzolt, toluolt, xilolt és piridint, étereket, pl. dietil-étert, dimetil-étert és dipropil-étert. Ezen oldószerek elegyeit is használhatjuk és az oldószerek vizet is tartalmazhatnak. A reakció hőmérséklete 30—180, előnyösen 50 és 150 °C között lehet. A reakció időtartama, a reakcióhőmérséklet a reagens-mennyiség és használt oldószer függvénye, rendszerint 2-24 óra között változik. A (IV-b) általános képletű (3-ketoészter-származék és a (II) általános képletű enamino-karboxilát-származék 0,8-1,5 mól mennyiségben alkalmazható 1 mól (XII) általános képletűbenzaldehidszármazékra vonatkoztatva. Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű benzaldehid-származéknál R10 és R11 azonos és halogénatomot jelent, akkor a reakciót előnyösen bázikus vegyület jelenlétében hajtjuk végre. Ilyen lehet pl. tercier amin, pl. trietil-amin, trimetil-amin, trietilén-diamin, hexametilén-tetramin, N,N-dimetil-anilin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin és piridin. A bázikus vegyületet több mint 0,1 mól, előnyösen több mint 2 mól mennyiségben használhatjuk 1 mól (XII) általános képletű benzaldehid-származékra számítva. A kívánt végterméket izolálhatjuk és tisztíthatjuk pl. extrahálással, kristályosítással, kromatografálással stb. A kapott terméket sóképzésének vethetjük kívánt esetben alá. A sóképzési reakciót úgy végezzük, mint az 1. reakciónál. 10, reakcióvázlat A 10. reakcióvázlatban (XII) általános képletű benzaldehidet, (V) általános képletű 0-ketoésztert és (VIII) általános képletű enamino-karboxilát-származékot reagáltatunk egymással.. A terméket kívánt esetben sóképzési reakciónak vethetjük alá. A (XII) általános képletű benzaldehid-származék, az (V) általános képletű /3-ketoészter-származék és a (Vili) általános képletű enamino-karboxilát-származék reakcióját oldószerben vagy anélkül végezhetjük, kívánt esetben bázikus vegyület jelenlétében melegítés közben. Az oldószer és a bázikus vegyület, valamint a reakciófeltételek, beleértve a reakcióhőmérsékletet, azonosak a 6. reakcióvázlatnál használtakkal. A sóképzési reakció az 1. reakcióvázlat szerint megy végbe. .11. reakcióvázlat Ebben a reakcióvázlatban a (XII) általános képletű benzaldehid-származékot, az (V) általános képletű /3-ketoészter-származékot, a (IV-b) általános képletű /3-ketoésztert és a (VI) általános képletű aminvegyületet reagáltatjuk egymással. Kívánt esetben a kapott terméket sóképzésének vethetjük alá. A (XII) általános képletű benzaldehid-származék, az (V) általános képletű a-ketoészter-származék, a fIV-b) általános képletű /3-ketoészter-származék és a (VI) általános képletű amin-vegyület reakcióját oldószerben vagy anélkül végezhetjük, kívánt esetben bázikus vegyület jelenlétében, melegítés közben. A (IV-b) általános képletű /3-ketoészter-származékot és az (V) általános képletű /3-ketoészter-származékot 0,8-1,5 mól mennyiségben használhatjuk 1 mól (XII) általános képletű aminvegyületet 0,8-1,5 mól vagy ennél nagyobb mennyiségben használhatjuk 1 mól (XII) általános képletű benzaldehidre vonatkoztatva. Az oldószerek, a bázikus vegyület és a reakció körülményei, beleértve a hőmérsékletet is, majdnem azonosak a 9. reakciónál felsoroltakkal. A sóképzési reakciót az 1. reakció szerint végezzük. A kívánt 1,4-dihidropiridin-származékot úgy kaphatjuk, hogy először a (VI) általános képletű amint reagáltatjuk a (IV-b) általános képletű /3-ketoészter-származékkal és így (VIII) általános képletű enamino-karboxilát-származékot kapunk, amelyet a 10. reakcióban használunk fel továbbá és a származékot ezután a (XIII) általános képletű benzaldehiddel reagáltatjuk, valamint az (V) általános képletű ß-ketoészterrel a 10. reakcióvázlat szerint. 12. reakcióvázlat All. reakcióvázlat szerint a (XIII) általános képletű 1,4-dihidropiridin-származékot reagáltatjuk (XIV) általános képletű aminnal és a terméket kívánt esetben sóképzésnek vetjük alá. A (XIII) általános képletben M jelentése halogénatom, alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport. Halogénatom lehet klór-, fluor-vagy brómatom. Az alkil-szulfonil-oxi-csoport lehet metíl-szulfonil-oxi-, etil-szulfonil-oxi- vagy propil-szulfonil-oxi-csoport. Az aril-szulfonil-oxi-csoport lehet benzol-szulfonií-oxi- és p-toluol-szulfonil-oxi-csoport. A (XIII) általános képletben R1, R2, Rs, R6, R7, R*, R9, n és m jelentése a fenti és a (XIII) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII-a) általános képletű vegyületet — ahol ír, R9, n, m és M jelentése a fenti - vagy 3. vagy a 10. reakció szerint reagáltatjuk. A (XIV) általános képletű aminvegyület ismert. A (XIII) általános képletű 1,4-dihidropiridin-szármázékot és a (XÉV) általános képletű aminvegyületet oldószerben, kívánt esetben bázikus vegyület jelenlétében melegítés közben reagáltatjuk egymással. Oldószerként megemlítjük az aromás szénhidrogéneket, pl. benzol, toluolt, xilolt és piridint, valamint halogénezett szénhidrogéneket, pl. diklór-metánt, kloroformot 1,2-diklór-etánt és triklór-etánt. Bázikus vegyületként megemlíthetők a tercier aminok, pl. trimetil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, N,N-dimetil-anilin és pjri-192.40t 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
