192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 mazékot megfelelő acetoacetát-származékból és.aminvegyületböl állíthatjuk elő ismert módon (Chem. Pharm. Bull., 27. kötet, 1926 /1979/, J. A.C.S., 67, 1017 /1945/). A (III) általános képletű a-benzilidén-0-ketoészter-származékot a megfelelő benzaldehid-vegyületből és acetoacetát-származékból állíthatjuk elő ismert módszerrel (Chem. Bér. 31. kötet, 730 /1988/, Arzneim. Frosch., 31. kötet,407 /1981 /). A (II) általános képletű enamino-karboxilát-származék és a (III) általános képletű a-benzilidén-ű-ketoészter-származék reakcióját oldószerben vagy anélkül végezzük, kívánt esetben bázikus vegyület jelenlétében melegítés alkalmazásával. Oldószerként használhatunk pl. rövidszénláncú alkil-alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, propánok, 2- -propanolt, n-butanolt és terc-butanolt, halogénezett szénhidrogéneket, pl. diklór-metánt, kloroformot, 1,2-diklór-etánt és triklór-etánt, aromás szénhidrogéneket, pl. benzolt, toluolt, xilolt, piridint, étereket, pl. dioxánt, dietil-étert és tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot. Használhatjuk a fenti oldószerek elegyét is és ezek az oldószerek vizet is tartalmazhatnak. A reakció hőmérséklete 30 és 180 °C, előnyösen 50 és 150 °C között változhat. A reakció időtartama a reakcióhőmérséklet függvénye, valamint függ a reagensek mennyiségétől és a használt oldószertől, rendszerint 1 és 24 óra között van. A (II) általános képletű enamino-karboxilát-származékot 0,8-1,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól (III) általános képletű a-benziljdén-ű-ketoészter-származékhoz viszonyítva. A reakciót bázikus vegyület jelenlétében is végrehajtjuk. Ilyen bázikus vegyület lehet tercier amin, pl. trietil-amin, triporpíl-amin, N,N-dimetiI-anilin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin és piridin. A bázikus vegyület 0,1-2,0 mól mennyiségben használhatjuk 1 mól (III) általános képletű enamino-karboxilát-származékra vonatkoztatva. A kívánt terméknek a kapott reakcióelegytől való elválasztását és tisztítását extrahálással, kristályosítással, oszlopkromatografálással stb. végezhetjük. A kívánt terméket tisztíthatjuk azután, hogy a reakciótermékét sóképzésnek vetjük alá. A sóképzési reakció önmagában ismert és úgy hajtható végre, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékot, amely amínocsoportot tartalmaz, a fent leírt savval semlegesítjük éterekben, pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, alkoholokban, pl. metanolba, etanolban, propanolba, 2-propanolban vagy szénhidrogének - , ben, pl. benzolban, toluolban és xilolban vagy alkoholokban , amelyek vizet tartalmaznak. 2. reakcióvázlat A 2. reakcióvázlatban a (II) általános képletű enamino-karboxilát-származékot reagáltatjuk a (IV) általános képletű a-halogén-benzil-0-ketoésztér-származékkal. A terméket kívánt esetben sóképzési reakciónak vetjük alá. A (IV) általános képletben X jelentése halogénatom. A halogénatom lehet klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom előnyösen klóratom. A (IV) általános képletben R , R2, R7 és R* jelentése a fenti. A (IV) általános képletű a-halogén-benzil-/3-ketoésztert úgy állíthatjuk elő, hogyha egy (IV-a) általános képletű benzaldehidet - ahol Rl és R2 jelentése a fenti — (IV-b) általános képletű 0-ketoészter-származékkal - ahol R7 és R* jelentése a fenti - reagáltatunk hidrogén-halogenidek, pl. hidrogén-klorid jelenlétében, vízmentes szerves oldószerbe, pl. benzolban, toluolban, xilólban stb. vagy oldószer nélkül -30 és 100 °C-on 1 -24 óra hosszat. A (II) általános képletű enamino-karboxilát-származék és a (IV) általános képletű a-halogén-benzil-0-ketoészter-származék reakcióját oldószerrel vagy anélkül végezzük, bázikus vegyület jelenlétében, kívánt esetben melegítés közben. Az oldószereket és a bázikus vegyületeket, valamint a reakciófeltételeket már az 1. reakciónál kifejtettük. Ezek a 2. reakció esetében is azonosak. A sóképzési reakciót ugyanúgy hajtjuk végre, mint ahogy az 1. reakciónál leírtuk. Az (V) általános képletben R3, R4, R5, R9, n és m jelentése a fenti. A (VII) általános képletben R6 jelentése a fenti. Az R5 helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű 0-ketoészter-származékot úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő alkoholt diketénnel reagáltatunk ismert módszer szerint (Chemical Abstracts, 50, 16668h /1956/, Organic Synthesis, 42. kötet, 28, Chem. Pharm. Bull., 27. kötet, 1426 /1979/V. Az olyan /3-ketoészter-származékokat, amelyek Rs helyén nem alkilcsoportot tartalmaznak a 2 352 366 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módszerrel állíthatjuk elő, A (VI) általános képletű aminvegyület irodalomból ismert vegyület. Az (V) általános képletű 0-ketoészter-származék és a (VI) általános képletű aminvegyület, valamint a (III) általános képletű a-halogén-benzil-^-ketoészter-származék reakcióját oldószerben vagy anélkül végezzük, kívánt esetben bázikus vegyület jelenlétében melegítés közben. Az (V) általános képletű vegyületet 0,8-1,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva. A (VI) általános képletű amint 0,8-1,5 mól arányban használjuk vagy még több mólt alkalmazunk 1 mól (III) általános képletű vegyülethez viszonyítva. A reakció során használt oldószerek és bázikus vegyületek, valamint a reakció egyéb feltételei, beleértve a hőmérsékletet is, azonosak az 1. reakciónál megadott feltételekkel. A sóképzési reakciót szintén hasonlóan hathajtjuk végre. Egy másik módszer is létezik az (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására, ahol a (VI) általános képletű aminvegyületet az (V) általános képletű (3-ketoészter-származékkal reagáltatjuk és (II) általános képletű enamino-karboxilát-származékot kapunk, melyet ezután (III) általános képletű a-halogén-benzil-jS-ketoészter-acetát-származékkal reagáltathatunk az 1. reakcióvázlat szerint. 4. reakcióvázlat Az (V) általános képletű /3-ketoészter-származékot, a (VI) általános képletű aminvegyületet és a (VII) általános képletű a-halogén-benzil-ű-ketoészter-származékot reagáltatjuk egymással és a kapott terméket kívánt esetben sóképzésnek vetjük alá. A (VII) általános képletben X1 jelentése halogénatom. Idetartozik a klór-, fluor-, bróm- és jódatom. A (VII) általános képletű ce-halogén-benzil-f3-ketoészter-származékokat a 2. reakcióvázlatban leírt módon állíthatjuk elő. 192.406 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
